Niewydolność nerek u osób z mukowiscydozą

Przewlekła choroba nerek (CKD) jest rozpoznawana u osób z mukowiscydozą (PwCF, people with cystic fibrosis) częściej niż w populacji ogólnej, a w części przypadków może postępować do stadium wymagającego leczenia nerkozastępczego (dializa otrzewnowa, hemodializa) lub przeszczepienia nerki. W praktyce klinicznej ocena rzeczywistego ryzyka „twardego” punktu końcowego, jakim jest niewydolność nerek (kidney failure), bywa utrudniona, ponieważ większość dotychczasowych opracowań dotyczyła markerów pośrednich (albuminuria, szacowane GFR, hiperfiltracja) albo niewielkich kohort.

W pracy opublikowanej w Kidney Medicine (Original Research) zespół autorów: Mirjana Stevanovic (PhD), Todd A. MacKenzie (PhD), Asha M. Zimmerman (MD) oraz Martha L. Graber (MB BS) podjął próbę możliwie „populacyjnego” opisu niewydolności nerek u PwCF w USA, wykorzystując zasób danych o niemal kompletnym pokryciu chorych ze schyłkową niewydolnością nerek: US Renal Data System (USRDS). Artykuł był dostępny online 13 stycznia 2026 r. i dotyczył lat 2014–2018.

Kontekst biologiczny i kliniczny

Mukowiscydoza jest wieloukładową chorobą uwarunkowaną mutacjami w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). CFTR ulega ekspresji nie tylko w nabłonku dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, lecz także w całym nabłonku kanalikowym nerki, gdzie uczestniczy m.in. w regulacji transportu elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej. Autorzy przypominają, że w patofizjologii nerkowej u PwCF rozważa się udział CFTR w procesach: rozwojowych, zapalnych, włóknienia oraz potencjalnie w torbielowatości (w sensie mechanizmów torbielotwórczych w nabłonku). W praktyce klinicznej, poza samą ekspresją CFTR w nerce, na ryzyko uszkodzenia nerek u PwCF nakładają się czynniki „wtórne”:

• cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD), z cechami pośrednimi pomiędzy cukrzycą typu 1 i 2 (wynikającymi m.in. z zapalenia i włóknienia trzustki),
• nawracające epizody ostrego uszkodzenia nerek (AKI) w przebiegu zaostrzeń infekcyjnych i ciężkich hospitalizacji,
• ekspozycja na nefrotoksyny (antybiotyki o potencjale nefrotoksycznym, leki immunosupresyjne po transplantacjach),
• odwodnienia i zaburzenia elektrolitowe wynikające ze zwiększonej utraty soli z potem i zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego,
• oraz – co szczególnie istotne w tej analizie – konsekwencje transplantacji płuc i innych narządów.

Tło to jest kluczowe, bo sugeruje, że profil etiologiczny niewydolności nerek u PwCF może być jakościowo inny niż w populacji ogólnej, gdzie dominują nefropatia cukrzycowa i nadciśnieniowa.

Cel pracy i pytania badawcze

Autorzy postawili sobie cel opisowy i porównawczy: oszacować częstość niewydolności nerek u PwCF, scharakteryzować populację PwCF z niewydolnością nerek (demografia, BMI, rasa/pochodzenie etniczne, opieka nefrologiczna przed rozpoczęciem leczenia nerkozastępczego), a także porównać:

• przyczyny pierwotne niewydolności nerek (primary cause of kidney failure),
• współistnienie cukrzycy i statusu transplantacji narządów,
• śmiertelność oraz przeżycie od momentu rozpoznania niewydolności nerek,

pomiędzy grupą PwCF a grupą kontrolną bez rozpoznania mukowiscydozy.

Ośrodki i infrastruktura badawcza

Badanie nie było klasycznym projektem „jednego szpitala”, lecz analizą rejestrową opartą o krajową infrastrukturę danych:

• US Renal Data System (USRDS) – centralny system (powiązany z CMS/NIDDK) gromadzący dane o pacjentach z niewydolnością nerek w USA; autorzy korzystali ze zanonimizowanych plików analitycznych Standard Analytic Files (SAF).
• USRDS Coordinating Center – ośrodek koordynujący utrzymanie i udostępnianie danych.
• Wątek etyczny i formalny autorzy lokują przy Dartmouth Hitchcock Medical Center (komisja etyczna; projekt zwolniony z pełnego przeglądu).
• Finansowanie: subaward dla dr Graber w ramach grantu NIH, którego główna jednostka znajduje się w Dartmouth College (PI: Dean Madden) oraz komponent programu DartCF – P30DK117469.

W części metodologicznej autorzy dodatkowo odnoszą się do źródeł „denominatorowych” dla oszacowań częstości (m.in. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry jako punkt odniesienia do liczebności populacji PwCF oraz danych spisowych USA do porównań wieku).

Metodyka badania

Projekt badania i dobór populacji

Zastosowano retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych USRDS obejmujących okres 1 stycznia 2014 – 31 grudnia 2018. Uwzględniono unikalne osoby zarejestrowane w plikach:

• USRDS Patient SAF (dane pacjenta, m.in. formularz CMS 2728, informacje o rozpoczęciu leczenia nerkozastępczego),
• USRDS Hospitalization SAF (roszczenia/hospitalizacje, kody ICD-9/ICD-10).

Kluczowa trudność: formularz CMS 2728 nie zawiera mukowiscydozy ani jako przyczyny niewydolności nerek, ani jako współchorobowości. Z tego powodu autorzy identyfikowali PwCF poprzez kody ICD-9/ICD-10 w Hospitalization SAF (analogicznie identyfikowano m.in. cukrzycę, status transplantacji płuc/wątroby/trzustki, powikłania transplantacyjne).

Oszacowanie częstości i problem wieku

Niewydolność nerek narasta nieliniowo z wiekiem, a populacja PwCF jest istotnie młodsza niż populacja ogólna. Aby ograniczyć błąd wynikający z różnic wieku, autorzy:

1. oszacowali liczebność populacji PwCF w USA dwoma niezależnymi podejściami (zakres 30 641–39 065 osób),
2. porównali częstość niewydolności nerek u PwCF z częstością w populacji USA <40 r.ż. w analogicznym okresie, wykorzystując dane USRDS i dane spisowe.

Analizy statystyczne

Wykorzystano zestaw narzędzi typowych dla analiz rejestrowych:

• regresję liniową i logistyczną do porównań cech demograficznych i klinicznych,
• dopasowanie modeli z użyciem kryterium AIC (selekcja krokowa w przód i wstecz dla wybranych punktów końcowych),
• dopasowanie na podstawie propensity score oraz krzywe Kaplana–Meiera z testem log-rank do porównań przeżycia po wystąpieniu niewydolności nerek,
• dopasowanie 1:1.5 (z binning/stratyfikacją propensity score) z uwzględnieniem m.in. wieku, BMI, rasy/pochodzenia etnicznego, cukrzycy, statusu transplantacji i powikłań transplantacyjnych.

Wyniki raportowano jako OR, 95% CI oraz wartości p, przy czym dla zdarzeń skrajnie rzadkich (np. powikłania przeszczepionego płuca jako przyczyna niewydolności nerek w populacji bez CF) autorzy sygnalizują problemy z „rozsądną” estymacją OR (wartości ekstremalnie duże).

Wyniki: skala problemu i charakterystyka PwCF z niewydolnością nerek

Liczebności i częstość niewydolności nerek

W latach 2014–2018 w USRDS Patient SAF znalazło się 1 360 123 osób z niewydolnością nerek. W Hospitalization SAF autorzy zidentyfikowali:

• 954 203 osoby z niewydolnością nerek bez rozpoznania CF,
• 379 osób z rozpoznaniem CF i niewydolnością nerek.

Średnia roczna liczba osób z jednoczesnym rozpoznaniem CF i niewydolnością nerek w latach 2014–2018 wyniosła ok. 268. Na tej podstawie, przy przyjęciu liczebności populacji PwCF w USA w przedziale 30 641–39 065, autorzy oszacowali częstość niewydolności nerek u PwCF na 6,8–8,8/1000.

Dla porównania, w populacji USA <40 r.ż. oszacowana częstość niewydolności nerek w tym samym okresie wyniosła 0,3/1000, co przekłada się na 22,6–29,3-krotnie wyższą częstość niewydolności nerek u PwCF w porównaniu z populacją podobną wiekowo.

Profil demograficzny

Po korekcie o wiek w momencie „incydentu” niewydolności nerek (pierwszego świadczenia związanego z kidney failure), PwCF w porównaniu z osobami bez CF:

• byli młodsi przy rozpoznaniu niewydolności nerek: średnio 41,9 vs 58,4 lat,
• mieli niższe BMI (różnica ok. −6,93 jednostki),
• częściej byli kobietami (51,2% vs 43,1%; OR 1,46),
• mieli wyższy odsetek identyfikowanych jako White (87,3% vs 64,8%; OR 4,78) i niższy jako Black/African American (10,8% vs 29,0%; OR 0,23) oraz niższy odsetek Hispanic (7,9% vs 13,9%; OR 0,44),
• nieco częściej mieli udokumentowaną opiekę nefrologiczną przed niewydolnością nerek (59,6% vs 56,2%; OR 1,42).

W modelu wielowymiarowym CF wiązało się z niższym prawdopodobieństwem rozpoczęcia leczenia od dializy otrzewnowej (względem hemodializy) oraz – po korekcie – nie wykazano jednoznacznie większej szansy, by pierwszą metodą był przeszczep nerki, choć surowe odsetki rozpoczęcia od transplantacji były u PwCF wyższe.

Wyniki: przyczyny niewydolności nerek u PwCF różnią się jakościowo od populacji bez CF

Jednym z najbardziej praktycznych rezultatów pracy jest pokazanie, że hierarchia przyczyn pierwotnych niewydolności nerek w PwCF nie jest prostą kopią populacji ogólnej.

Cukrzyca jako przyczyna pierwotna: rzadsza u PwCF, ale o innym „odcieniu” klinicznym

Cukrzyca była pierwotną przyczyną niewydolności nerek u:

• 24,3% PwCF,
• 42,3% osób bez CF,

co odpowiada OR 0,56 (95% CI 0,44–0,71; p < 0,001) – czyli o około połowę rzadziej w ujęciu przyczynowym.

Dodatkowo, gdy wśród przypadków „cukrzycowych” rozpatrywano klasyfikację typu cukrzycy jako przyczyny, u PwCF częściej oznaczano ją jako typ 1 (34,8% vs 11,0%), a rzadziej jako typ 2 (65,2% vs 89,0%; OR 0,45; p < 0,001). Autorzy podkreślają, że nie mogą bezpośrednio wydzielić CFRD, ponieważ:

• CFRD nie znajduje się w CMS 2728,
• CFRD nie ma jednoznacznego kodu ICD pozwalającego na pewną identyfikację.

W dyskusji autorzy formułują ostrożną inferencję: część przypadków „cukrzycy typu 1” u PwCF może odzwierciedlać późne, insulinowymagające CFRD. Jednocześnie obserwacja, że cukrzyca jako primary cause jest u PwCF rzadsza mimo wysokiej częstości rozpoznań cukrzycy w tej grupie, może sugerować inną dynamikę ryzyka nefropatii w CFRD niż w cukrzycy typu 2 populacyjnej – hipotezę wymagającą badań prospektywnych.

Powikłania transplantacji płuc: sygnał o skrajnie dużej sile asocjacji

Powikłania przeszczepionego płuca jako pierwotna przyczyna niewydolności nerek wystąpiły u:

• 16,9% PwCF,
• 0,03% osób bez CF,

z ekstremalnie wysokim OR raportowanym przez autorów (OR 682; 95% CI 501–929; p < 0,001), co wynika przede wszystkim z rzadkości tej kategorii poza CF. To wynik klinicznie intuicyjny: transplantacja płuc u PwCF jest częsta w „ciężkim fenotypie” choroby, a powikłania okołooperacyjne oraz przewlekła immunosupresja (w tym inhibitory kalcyneuryny) są uznanymi czynnikami ryzyka AKI i przewlekłego spadku GFR.

Co ważne, nie chodzi wyłącznie o kategorię przyczyny: status przeszczepu płuc był obecny u 50,4% PwCF z niewydolnością nerek, podczas gdy w populacji bez CF praktycznie nie występował (0,1% w kodowaniu ICD w tej bazie). Analogicznie częściej występował status przeszczepu:

• wątroby (8,2% vs 1,2%; OR 5,94; p < 0,001),
• trzustki (6,1% vs 1,6%; OR 1,95; p = 0,003).

Wynik ten wspiera tezę, że w PwCF do niewydolności nerek istotnie dokładają się „ścieżki transplantacyjne” (ciężkość choroby + nefrotoksyczność leczenia + powikłania).

Uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe i nefrotoksyczność: proporcje znacznie wyższe niż w populacji bez CF

W PwCF częściej niż w populacji bez CF jako przyczynę pierwotną raportowano rozpoznania sugerujące dominujący tor patofizjologiczny w obszarze cewek i śródmiąższu:

• „nefropatia z powodu toksyn i leków” (8,2% vs 0,6%; OR 16,3; p < 0,001),
• martwica cewek (3,7% vs 2,0%; po korekcie wieku OR 2,70; p < 0,001),
• cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (2,9% vs 1,0%; po korekcie wieku OR 2,43; p = 0,004).

W praktyce klinicznej taki rozkład jest spójny z wieloletnią ekspozycją na antybiotyki o potencjale nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy) oraz z nefrotoksycznością inhibitorów kalcyneuryny po transplantacjach. Autorzy zaznaczają jednak, że baza nie pozwala na wskazanie konkretnych leków jako sprawców.

Nadciśnienie: znacznie rzadziej jako przyczyna pierwotna

Nadciśnienie jako primary cause niewydolności nerek występowało rzadziej u PwCF:

• 9,8% vs 26,3%,
• OR 0,42; p < 0,001.

To ważny kontrast wobec populacyjnej nefrologii i sugeruje, że u PwCF klasyczne „populacyjne” przyczyny schyłkowej niewydolności nerek (nadciśnieniowa i cukrzycowa) nie dominują w takim stopniu, jak w grupie bez CF.

Wyniki: przeżycie po rozpoznaniu niewydolności nerek

Śmiertelność w analizach jednowymiarowych i wielowymiarowych

W analizie jednowymiarowej (proste porównanie) PwCF mieli wyższe „szanse” zgonu przed końcem obserwacji (do 31 grudnia 2018 r.). Jednak w modelu wielowymiarowym, po uwzględnieniu m.in. wieku zachorowania, płci, BMI, rasy/pochodzenia etnicznego, opieki nefrologicznej, typu dializy, statusu przeszczepienia nerki i typu dawcy, różnica nie była istotna statystycznie (OR 1,29; 95% CI 0,88–1,89; p = 0,19).

Wynik ten jest ważny metodologicznie: pokazuje, że część obserwowanej różnicy śmiertelności może wynikać z nierównowagi czynników bazowych i „ścieżek terapeutycznych” typowych dla PwCF.

Mediana przeżycia: podobna globalnie, ale z istotnymi różnicami w podgrupach

W dopasowanej analizie Kaplana–Meiera (propensity score matching) mediana przeżycia od rozpoznania niewydolności nerek wyniosła:

• 12,6 roku u PwCF,
• 11,8 roku u osób bez CF,

z brakiem istotności różnicy (p = 0,96).

Jednocześnie rozwarstwienie według przyczyny i współchorobowości ujawnia bardzo klinicznie istotne kontrasty:

• u PwCF, jeśli cukrzyca była pierwotną przyczyną niewydolności nerek, mediana przeżycia wynosiła 5,58 roku, podczas gdy przy innych przyczynach 13,4 roku (p < 0,001),
• porównując osoby z cukrzycą jako pierwotną przyczyną: PwCF mieli 5,58 roku vs 12,6 roku w grupie bez CF (p < 0,001),
• przy rozpoznaniu cukrzycy (ICD), niezależnie od tego, czy była primary cause, mediana przeżycia: 10,1 roku u PwCF vs 23,5 roku u osób bez CF (p < 0,001),
• przy powikłaniach przeszczepu płuca jako primary cause: 12,6 roku u PwCF vs 26,9 roku u osób bez CF (p < 0,001),
• natomiast w podgrupie ze statusem przeszczepu płuc (ICD), niezależnie od primary cause, przeżycie było podobne: 12,9 roku u PwCF vs 11,7 roku bez CF (p = 0,53).

Interpretacyjnie: globalny brak różnicy median przeżycia nie oznacza braku problemu – raczej odzwierciedla fakt, że PwCF stanowią specyficznie wyselekcjonowaną populację (młodszą, często po przeszczepach) o odmiennym rozkładzie przyczyn i ryzyk, a w obrębie tej populacji cukrzyca jako przyczyna jest silnym negatywnym prognostykiem.

Ograniczenia badania i ryzyko błędów systematycznych

Autorzy dość precyzyjnie sygnalizują ograniczenia, które są typowe dla analiz opartych na rozliczeniach i kodowaniu ICD:

• USRDS opiera się na danych z roszczeń Medicare, co może ograniczać kompletność pewnych informacji klinicznych i ekspozycji lekowych.
• Dla osób z innym ubezpieczeniem może wystąpić okno 33–36 miesięcy przed pełnym wejściem danych Medicare, co może utrudniać uchwycenie części hospitalizacji i kodów ICD w początkowym okresie.
• Brak możliwości jednoznacznej identyfikacji CFRD (brak na CMS 2728 i brak swoistego kodu ICD) ogranicza wnioskowanie o nefropatii „typowo CFRD”.
• Brak danych o klasie mutacji CFTR, czynnikach żywieniowych, szczegółach immunosupresji, skumulowanych dawkach nefrotoksycznych antybiotyków czy parametrach czynności płuc.
• Część kategorii przyczyn była „cenzurowana” ze względu na małe liczebności (np. komórki z <11 osobami).

Mimo tych ograniczeń, rdzeń wyników – szczególnie różnice w profilu przyczyn oraz relacja z transplantacją płuc – jest spójny biologicznie i klinicznie, a siła asocjacji dla powikłań przeszczepu płuca jest na tyle duża, że trudno ją tłumaczyć wyłącznie artefaktem kodowania.

Znaczenie kliniczne dla zespołów CF i nefrologii

Dlaczego ten artykuł zmienia perspektywę praktyczną

W codziennej opiece nad PwCF łatwo „zgubić” nerki w cieniu dominującego problemu oddechowego. Jednocześnie poprawa przeżycia (m.in. dzięki terapiom modulatorowym CFTR oraz rozwojowi transplantologii) sprawia, że kumulują się czynniki długoterminowego ryzyka nerkowego: wieloletnie leczenie przeciwbakteryjne, epizody AKI, przewlekłe zaburzenia odżywienia i gospodarki wodno-elektrolitowej, a wreszcie immunosupresja potransplantacyjna.

Analiza USRDS wzmacnia kilka praktycznych tez:

1. Ryzyko niewydolności nerek u PwCF jest wielokrotnie wyższe niż w populacji podobnej wiekowo, więc nie jest to zjawisko marginalne „na poziomie populacji CF”.
2. Transplantacja płuc (i szerzej: transplantacja narządów) jest jednym z głównych „węzłów ryzyka” – zarówno jako bezpośrednia przyczyna (powikłania), jak i marker ciężkiego przebiegu choroby oraz ekspozycji na nefrotoksyczną immunosupresję.
3. Klasyczne przyczyny schyłkowej niewydolności nerek (nadciśnienie i cukrzyca typu 2) są u PwCF relatywnie mniej dominujące, a częściej pojawia się obraz cewkowo-śródmiąższowego uszkodzenia i „nefropatii polekowej”.

Monitorowanie funkcji nerek: problem eGFR i niskiej masy mięśniowej

Autorzy podkreślają szczególnie ważny aspekt praktyczny: standardowe wzory do szacowania GFR mogą być u PwCF niedokładne i niewalidowane, zwłaszcza przy:

• niskiej masie mięśniowej i sarkopenii (zaniżona kreatynina przy realnie obniżonej filtracji),
• wahaniach nawodnienia,
• przewlekłym stanie zapalnym i niedożywieniu.

To prowadzi do ryzyka późnego wykrycia spadku funkcji nerek. W tym kontekście sensowna jest strategia, którą autorzy formułują jako rekomendację pragmatyczną: rutynowe, okresowe monitorowanie (w tym ocena osadu moczu, ilościowa ocena białkomoczu/albuminurii, rozważenie markerów uszkodzenia cewkowego i przechowywanie próbek w ośrodkach, które to umożliwiają) oraz wczesna współpraca z nefrologiem i zespołem transplantacyjnym.

Interwencje spowalniające progresję CKD: co realnie „da się zrobić” u PwCF

Autorzy przypominają, że istnieją interwencje o udowodnionym wpływie na spowolnienie progresji CKD do niewydolności nerek, m.in.:

• kontrola ciśnienia tętniczego i glikemii,
• ACEI/ARB,
• inhibitory SGLT2,
• agoniści osi inkretynowej (w tekście pre-proof pojawia się zapis „GLP2”; w praktyce nefrologiczno-diabetologicznej standardowo dyskutuje się przede wszystkim agonistów receptora GLP-1).

W przypadku PwCF kluczowe jest jednak dopasowanie terapii do fenotypu: zaburzeń odżywienia, ryzyka odwodnienia, tolerancji przewodu pokarmowego, sytuacji potransplantacyjnej oraz interakcji lekowych.

Wnioski praktyczne

• U osób z mukowiscydozą niewydolność nerek występuje wielokrotnie częściej niż w populacji podobnej wiekowo, a ryzyko to ma realny wymiar populacyjny.
• Profil etiologiczny niewydolności nerek u PwCF jest wyraźnie przesunięty w stronę: powikłań transplantacji płuc/narządów oraz cewkowo-śródmiąższowych uszkodzeń i nefrotoksyczności, przy relatywnie mniejszym udziale nadciśnienia i „populacyjnej” cukrzycy typu 2 jako przyczyn pierwotnych.
• Globalne przeżycie po rozpoznaniu niewydolności nerek może być podobne do populacji bez CF po dopasowaniu, ale w podgrupach (zwłaszcza przy cukrzycy jako przyczynie) różnice prognostyczne są istotne klinicznie.
• Konieczne jest wzmocnienie czujności nefrologicznej w opiece nad PwCF, szczególnie przed i po transplantacjach oraz u osób z nawracającymi epizodami AKI i ekspozycją na potencjalnie nefrotoksyczne schematy leczenia.

Źródło: Kidney Medicine, Kidney Failure in Persons With Cystic Fibrosis
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xkme.2026.101263