Mukowiscydoza oporna na leczenie – nowe perspektywy terapeutyczne oparte na mechanizmach proteostazy CFTR
Mukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) to ciężka, genetyczna choroba, spowodowana mutacjami genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), kodującego kanał jonowy niezbędny do transportu jonów chlorkowych w komórkach nabłonkowych. U osób z CF mutacje prowadzą do powstawania wadliwej, źle zwiniętej formy białka CFTR, co skutkuje zaburzeniem funkcji transportowej, nagromadzeniem gęstego śluzu w płucach, przewlekłymi infekcjami, a w konsekwencji niewydolnością oddechową i przedwczesnym zgonem pacjentów.
Pomimo istotnego postępu terapeutycznego ostatnich lat, około 3% pacjentów cierpi na warianty mutacji CFTR, które słabo lub wcale nie odpowiadają na dostępne modulatory CFTR (leki przyczynowe takiej jak Kaftrio). Nowe badania, opublikowane w „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” (PNAS) oraz w preprincie bioRxiv z 2025 roku, rzucają światło na molekularne mechanizmy odpowiadające za tę oporność, jednocześnie otwierając drogę do rozwoju precyzyjnych terapii skierowanych na wcześniej nieuleczalne mutacje.
Mechanizmy molekularne oporności na leczenie mukowiscydozy
W badaniach zespołu pod kierunkiem dr. Larsa Plate i dr. Jensa Meilera z Vanderbilt University zastosowano podejście łączące biologię strukturalną i eksperymentalną chemię biologiczną. Analizowano zarówno warianty mutacji CFTR reagujące na obecne leki, jak i te słabo reagujące (np. V520F, L558S, A559T, R560T, A561E, Y569D i R1066C). Badania wykazały istotne różnice w stabilności strukturalnej białka CFTR w zależności od wariantu mutacji oraz zidentyfikowały szczególne deficyty w obszarze domeny wiążącej nukleotydy NBD1 (Nucleotide Binding Domain 1) i pętli międzykomórkowej ICL4.
Istotnym odkryciem było wykazanie, że dostępne obecnie leki korygujące (VX-661 oraz VX-445), które poprawiają zwijanie i dojrzewanie białka CFTR, wykazują ograniczoną skuteczność wobec mutacji ze szczególnie niestabilnymi strukturami NBD1. W tych przypadkach konieczne jest dodatkowe ustabilizowanie tego obszaru białka za pomocą mutacji drugorzędowych, co potwierdzono eksperymentalnie – wprowadzenie mutacji stabilizującej I539T znacząco poprawiło odpowiedź terapeutyczną wcześniej opornych wariantów.
Rola proteostazy w leczeniu mukowiscydozy
Kluczową rolę w odpowiedzi na leczenie odgrywa także sieć proteostazy, czyli mechanizmów kontrolujących homeostazę białek komórkowych. Badania ilościowej proteomiki (AP-MS) pozwoliły na zidentyfikowanie specyficznych interakcji białka CFTR z różnymi elementami maszynerii proteostatycznej komórki. Zauważono, że warianty słabo reagujące na leki wykazywały niewielkie zmiany w interakcjach z proteostazą podczas leczenia, podczas gdy mutacje dobrze reagujące charakteryzowały się znacznym spadkiem interakcji z czynnikami odpowiedzialnymi za degradację i błędne zwijanie białek.
W oparciu o wyniki analiz strukturalnych oraz proteostatycznych badacze zaproponowali model, zgodnie z którym warianty oporne wymagają zarówno stabilizacji strukturalnej NBD1, jak i dostosowania odpowiedzi proteostatycznej, aby uzyskać skuteczność terapeutyczną. W przyszłości może to pozwolić na dobór precyzyjnych terapii opartych na molekularnych cechach mutacji CFTR.
Precyzyjna medycyna jako przyszłość terapii mukowiscydozy
Autorzy wskazują, że przyszłością leczenia mukowiscydozy, zwłaszcza u pacjentów ze słabo reagującymi wariantami CFTR, jest zastosowanie precyzyjnej medycyny. Dzięki integracji analiz strukturalnych i proteostatycznych, możliwe stanie się dopasowanie terapii korygującej do specyficznych cech molekularnych każdej mutacji. Badania te otwierają także możliwość rozwoju nowych klas leków korygujących, bezpośrednio stabilizujących krytyczne regiony białka CFTR, takie jak NBD1.
Dla pacjentów z mukowiscydozą, którzy nie reagują obecnie na dostępne leczenie, odkrycia zespołu dr. Plate’a i dr. Meilera są obiecującym krokiem w kierunku nowych terapii, które mogą diametralnie zmienić ich rokowania i jakość życia.
Artykuł oparto na badaniach naukowych opublikowanych w preprincie naukowym platformy bioRxiv pod tytułem „Proteostasis Landscapes of Cystic Fibrosis Variants Reveal Drug Response Vulnerability”, autorstwa Eli Fritz McDonalda i współpracowników z Vanderbilt University.
