Elexakaftor-tezakaftor-ivakaftor skuteczny u pacjentów z mukowiscydozą z rzadką mutacją I1234V – wyniki badania klinicznego
W ostatnich latach leczenie mukowiscydozy (CF) osiągnęło nowy poziom dzięki zastosowaniu leków modulujących białko CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Jedną z rzadkich, lecz istotnych klinicznie mutacji tego genu jest mutacja typu missense I1234V (c.3700A>G). Niedawno opublikowane wyniki prospektywnego badania klinicznego z udziałem dwójki dzieci z mutacją homozygotyczną I1234V potwierdzają skuteczność terapii preparatem Trikafta (połączenie elexakaftoru-tezakaftoru-ivakaftoru, ETI, w Europie lek zarejestrowany pod nazwą Kaftrio+Kalydeco), znacząco poprawiając ich stan kliniczny.
Badanie przeprowadzono w King Fahad Medical City w Arabii Saudyjskiej przez multidyscyplinarny zespół pod kierunkiem Mohameda Alzaida oraz Turki Alshahraniego. Współautorami byli również m.in.: Raed Alotaibi, Gawahir Mukhtar, Alanood Alanazi, Hammad Alsadoon oraz Wadha Alotaibi.
Badanie miało charakter prospektywny i obejmowało dwoje rodzeństwa z homozygotyczną mutacją I1234V. Celem analizy było ustalenie klinicznej skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania terapii ETI u tych pacjentów. Wstępne badania diagnostyczne obejmowały spirometrię, ocenę stanu odżywienia (BMI), mikrobiologię plwociny, testy biochemiczne funkcji wątroby oraz obrazowanie wysokorozdzielczą tomografią komputerową (HRCT). Terapia była prowadzona zgodnie z zaleceniami dawkowania uzależnionego od masy ciała, a pacjenci byli kontrolowani po 6 i 8 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.
Szczegółowe wyniki kliniczne
Pierwszym z pacjentów była 11-letnia dziewczynka, której początkowy wynik FEV1 wynosił 36% wartości należnej, a BMI 11,71 kg/m² (z-score: -4,37). Po 8 miesiącach terapii ETI odnotowano wzrost FEV1 do 46%, a BMI do 15,48 kg/m² (z-score: -1,22). U pacjentki ustąpiły przewlekłe infekcje Pseudomonas aeruginosa, które wcześniej nie poddawały się terapii antybiotykowej.
Drugim pacjentem był jej 9-letni brat, u którego na początku badania FEV1 wynosiło 57%, a BMI 12,69 kg/m² (z-score: -3,12). Po 8 miesiącach leczenia stwierdzono poprawę FEV1 do 73%, a BMI wzrosło do 15,74 kg/m² (z-score: -0,55). Podobnie jak u siostry, doszło do eradykacji przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa. U tego pacjenta odnotowano przejściowe podwyższenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AST), które uległo normalizacji po dostosowaniu dawki leku.
Obrazowanie HRCT wykazało wyraźne zmniejszenie wypełnienia śluzem oraz pogrubienia ścian oskrzeli. U obu pacjentów stwierdzono częściową regresję zmian związanych z torbielowatymi rozstrzeniami oskrzeli.
Znaczenie uzyskanych wyników
Mutacja I1234V powoduje nieprawidłowe składanie białka CFTR, prowadząc do deficytu czynnych kanałów chlorkowych na powierzchni komórkowej. Pomimo swojej rzadkości w skali globalnej, mutacja ta jest stosunkowo częsta na Bliskim Wschodzie, szczególnie w Arabii Saudyjskiej, Katarze i Izraelu. Wyniki tego badania stanowią istotny argument za rozszerzeniem dostępu do terapii modulującej CFTR również na pacjentów z rzadkimi mutacjami klasy II, jaką jest właśnie I1234V.
Uzyskana poprawa parametrów spirometrycznych (średni wzrost FEV1 o 10–16 punktów procentowych) odpowiada efektom uzyskiwanym u pacjentów z mutacją F508del, dla których lek został pierwotnie opracowany. Ponadto, eradykacja Pseudomonas aeruginosa potwierdza skuteczność ETI w poprawie oczyszczania śluzowo-rzęskowego i kontroli przewlekłej infekcji.
Mimo że badanie oparto na niewielkiej grupie pacjentów, jego rezultaty wskazują na konieczność prowadzenia dalszych badań wieloośrodkowych oraz włączenia innych rzadkich mutacji do rutynowej terapii ETI, o ile wyniki badań in vitro potwierdzają jej potencjalną skuteczność.
Źródło: Respiratory Medicine Case Reports, Clinical Efficacy of Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Two Siblings with Homozygous I1234V Mutation Cystic Fibrosis: A Prospective Case Series
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2025.102264
