DS-1039: nowy agonista GPR39 poprawiający transport jonów w nabłonku dróg oddechowych
Aktywacja GPR39 jako nowa droga terapeutyczna w mukowiscydozie
Zespół badaczy z Asubio Pharma Co. (obecnie Daiichi Sankyo) zaprezentował w European Journal of Pharmacology wyniki badań nad DS-1039 – nowym, wysoce selektywnym agonistą receptora GPR39. Odkrycie to może otworzyć nowy kierunek terapeutyczny w leczeniu mukowiscydozy oraz innych chorób przebiegających z zaburzeniem transportu jonów chlorkowych.
GPR39 należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G i jest naturalnie aktywowany przez cynk (Zn²⁺). Receptor ten występuje w wielu narządach, m.in. w płucach, trzustce, wątrobie i jelitach, gdzie reguluje równowagę jonową i procesy sekrecyjne. Jego rola w układzie oddechowym budzi rosnące zainteresowanie naukowców, ponieważ aktywacja GPR39 może inicjować szlak sygnalizacyjny Gq prowadzący do mobilizacji wapnia wewnątrzkomórkowego – mechanizmu kluczowego dla aktywacji kanałów chlorkowych TMEM16A (CaCC).
Charakterystyka i selektywność DS-1039
Nowy związek DS-1039 został zidentyfikowany w ramach wysokoprzepustowego screeningu ponad 112 tysięcy związków. W badaniach in vitro wykazywał wysoką aktywność w teście reporterowym dla ludzkiego GPR39 (EC₅₀ = 0,010 μM) oraz pełną selektywność wobec tego receptora – nie aktywował innych 168 receptorów GPCR ani 87 pozostałych celów molekularnych. Tak wysoka swoistość sugeruje niskie ryzyko działań niepożądanych.
Mechanizm działania: aktywacja zależna od wapnia
DS-1039 wiąże się z GPR39, aktywując szlak Gq i zwiększając stężenie Ca²⁺ w cytoplazmie. Wzrost stężenia wapnia aktywuje kanały TMEM16A, które umożliwiają sekrecję jonów chlorkowych w komórkach nabłonka dróg oddechowych. Ten proces sprzyja utrzymaniu prawidłowej objętości płynu powierzchniowego (ASL), ułatwia klirens śluzowo-rzęskowy i poprawia drożność dróg oddechowych – co jest szczególnie istotne w mukowiscydozie, gdzie CFTR jest dysfunkcyjny.
Badania elektrofizjologiczne
Efekt DS-1039 został potwierdzony w klasycznych pomiarach komorą Ussinga, przeprowadzonych na trójwymiarowo hodowanych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli (hBE). Obserwowano znaczący wzrost prądów chlorkowych, co potwierdza skuteczność agonisty w aktywacji CaCC.
Dodatkowo wykonano test różnicy potencjału nosowego (NPD) u myszy, powszechnie stosowany również w diagnostyce mukowiscydozy u ludzi. DS-1039 wywoływał hiperpolaryzację błony nabłonka u myszy typu dzikiego, lecz nie u zwierząt z nokautem GPR39, co jednoznacznie potwierdza specyficzne działanie agonisty poprzez ten receptor.
Znaczenie kliniczne i potencjał terapeutyczny
Największą zaletą mechanizmu aktywacji TMEM16A przez GPR39 jest jego niezależność od mutacji CFTR. Oznacza to, że DS-1039 może być skuteczny także u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do terapii modulatorami CFTR, jak iwakaftor, tezakaftor czy elexakaftor. Dla tej grupy – stanowiącej ok. 10% chorych – obecnie nie istnieją skuteczne terapie przyczynowe.
DS-1039 może być stosowany jako monoterapia u tych pacjentów lub jako leczenie wspomagające u osób przyjmujących modulatory CFTR, potencjalnie zwiększając ich skuteczność. Wzmocnienie alternatywnych dróg sekrecji chlorków może poprawić nawodnienie śluzu i funkcję rzęsek, co przełoży się na mniejszą liczbę infekcji i zaostrzeń choroby.
Ograniczenia i bezpieczeństwo
Naukowcy zwracają uwagę, że kanał TMEM16A występuje także w mięśniówce gładkiej dróg oddechowych, gdzie jego nadmierna aktywacja może teoretycznie prowadzić do skurczu oskrzeli. Jednak działanie DS-1039 poprzez GPR39 może zapewniać większą selektywność niż bezpośrednie agonisty TMEM16A, takie jak Eact. Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa oddechowego i ewentualnych efektów ubocznych.
Wnioski
Badanie DS-1039 stanowi ważny krok w kierunku opracowania terapii działających niezależnie od mutacji CFTR. Związek ten nie tylko przywraca przepływ jonów chlorkowych, ale także może poprawiać ogólną funkcję nabłonka oddechowego i ograniczać objawy kliniczne mukowiscydozy.
Wyniki wskazują, że GPR39 jest obiecującym celem terapeutycznym, a jego farmakologiczna aktywacja może znaleźć zastosowanie także w innych chorobach, w których zaburzony jest transport jonów, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli czy POChP.
Źródło: European Journal of Pharmacology, „Enhancement of chloride transport via Ca2+ mobilization in airway epithelial cells by DS-1039, a novel selective GPR39 agonist”
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2025.178257
