Modulatory ETI mogą pomagać części pacjentów z resztkową aktywnością CFTR mimo braku typowych wskazań genotypowych

Czy możliwość odpowiedzi na modulatory CFTR można przewidywać nie tylko na podstawie konkretnego wariantu genu, lecz także na podstawie zachowanej funkcji CFTR? Niewielkie, otwarte badanie kliniczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazało, że część osób z mukowiscydozą lub zaburzeniem związanym z CFTR z zajęciem płuc, które w momencie kwalifikacji nie spełniały ówczesnych kryteriów genotypowych FDA do stosowania elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (ETI), odpowiadała na terapię. Po 28 dniach leczenia stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie stężenia chlorków w pocie, podczas gdy średnia zmiana funkcji płuc mierzona ppFEV1 nie osiągnęła istotności statystycznej. U części uczestników obserwowano jednak wyraźną indywidualną odpowiedź. Wyniki wspierają koncepcję wykorzystywania fenotypowych cech zachowanej funkcji CFTR jako dodatkowego narzędzia przy badaniu osób z bardzo rzadkimi, złożonymi lub nierozpoznanymi wariantami CFTR.

Dlaczego badano ETI u osób bez ówczesnej kwalifikacji genotypowej?

Modulatory CFTR zasadniczo zmieniły leczenie mukowiscydozy, ale przez wiele lat możliwość zastosowania poszczególnych terapii była ściśle związana z obecnością określonych wariantów genu CFTR. Stanowiło to szczególny problem w przypadku wariantów bardzo rzadkich, prywatnych lub słabo scharakteryzowanych.

Autorzy publikacji zwracają uwagę, że według wcześniejszych szacunków nawet jedna trzecia wariantów CFTR może występować na świecie u pięciu lub mniejszej liczby osób z mukowiscydozą. Przeprowadzenie klasycznych badań klinicznych osobno dla każdego takiego wariantu jest więc bardzo trudne lub niemożliwe.

Dodatkowym problemem są warianty wpływające na splicing, prowadzące do przedwczesnej terminacji translacji, warianty intronowe oraz inne złożone zmiany. U niektórych osób mimo obrazu klinicznego wskazującego na zaburzenie funkcji CFTR nie udaje się ponadto zidentyfikować wariantów pozwalających na jednoznaczne przewidywanie odpowiedzi na modulator.

Badacze postawili zatem hipotezę, że osoby wykazujące resztkową funkcję CFTR, które według obowiązujących w momencie przesiewu kryteriów genotypowych nie kwalifikowały się do modulatorów, mogą mimo to odnieść korzyść z terapii ETI.

Autorzy i ośrodki badawcze

Współpierwszymi autorami publikacji byli Rachel W. Linnemann i George M. Solomon. Wśród pozostałych autorów znaleźli się m.in. Adrianna L. Westbrook, Rachel Rich, Ashleigh Streby, Eric Hunter, Andras Rab, Shasha Bai, Carmel M. McNicholas, Jeong S. Hong, Candela Manfredi, William R. Hunt, Arlene A. Stecenko oraz Eric J. Sorscher.

Autorzy reprezentowali Emory University, Children’s Healthcare of Atlanta, University of Alabama at Birmingham oraz University of Texas Health Science Center w Houston.

Pracę zatytułowaną Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for individuals with residual CFTR activity: an open-label, nonrandomized clinical trial opublikowano 10 czerwca 2026 r. w Annals of the American Thoracic Society.

Jak zaprojektowano badanie?

Było to dwuośrodkowe, otwarte i nierandomizowane badanie kliniczne. Kwalifikowano osoby w wieku co najmniej 12 lat z mukowiscydozą albo zaburzeniem związanym z CFTR przebiegającym z chorobą płuc, których genotyp w momencie przesiewu nie kwalifikował do ETI zgodnie z obowiązującymi wówczas wskazaniami FDA.

Dodatkowym warunkiem była fenotypowa cecha resztkowej funkcji CFTR, definiowana jako:

• stężenie chlorków w pocie <80 mmol/l i/lub
• zachowana wydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki.

Uczestnicy otrzymywali ETI przez 28 dni, po czym następował 28-dniowy okres bez badanego leczenia – washout.

Badanie ukończyły 22 osoby między 31 sierpnia 2020 r. a 13 lutego 2024 r. Dwie osoby wyłączono następnie z analizy głównej, ponieważ warianty CFTR występujące u tych uczestników zostały w trakcie badania objęte wskazaniem FDA do stosowania ETI. Analiza główna obejmowała więc 20 osób.

W tej grupie 17 osób, czyli 85%, miało rozpoznaną mukowiscydozę, natomiast trzy osoby, czyli 15%, miały zaburzenie związane z CFTR z chorobą płuc. Średni wiek wynosił 36 lat; czterech uczestników miało od 12 do poniżej 18 lat, a 16 było osobami dorosłymi.

Oceniano między innymi ppFEV1, stężenie chlorków w pocie, wynik domeny oddechowej CFQ-R, BMI i masę ciała.

Jak zmieniły się chlorki w pocie, ppFEV1 i CFQ-R?

Średnia zmiana ppFEV1 nie była istotna statystycznie

W modelu efektów mieszanych estymowana wartość ppFEV1 wynosiła 74,8% wartości należnej na początku badania oraz 76,0% po 28 dniach leczenia. Różnica wynosiła +1,2 punktu procentowego (95% CI: −1,5 do 3,9; p=0,37), a więc nie osiągnęła istotności statystycznej.

Odpowiedź poszczególnych uczestników była jednak zróżnicowana. U 4 z 20 osób, czyli 20%, ppFEV1 zwiększyło się o więcej niż 5 punktów wartości należnej. Autorzy zwrócili szczególną uwagę na jednego uczestnika bez zidentyfikowanych wariantów CFTR, u którego wzrost ppFEV1 wyniósł około 20 punktów.

Istotne zmniejszenie stężenia chlorków w pocie

W przypadku stężenia chlorków w pocie dostępne były dane 19 uczestników. Estymowana wartość zmniejszyła się z 66,9 mmol/l do 57,8 mmol/l. Różnica wynosiła −9,1 mmol/l (95% CI: −13,4 do −4,9; p<0,001).

W analizie post hoc u 9 z 19 uczestników, czyli 47%, stężenie chlorków w pocie zmniejszyło się o ponad 10 mmol/l.

Spośród 12 osób, u których przed rozpoczęciem terapii stężenie chlorków wynosiło co najmniej 60 mmol/l, u pięciu – 42% – po 28 dniach leczenia wartość spadła poniżej 60 mmol/l.

58% uczestników spełniło złożone kryterium odpowiedzi w analizie post hoc

Autorzy przeprowadzili również analizę post hoc, w której odpowiedź złożoną zdefiniowano jako wzrost ppFEV1 o ponad 5 punktów wartości należnej lub zmniejszenie stężenia chlorków w pocie o ponad 10 mmol/l.

Kryterium to spełniło 11 z 19 uczestników, czyli 58%.

CFQ-R: poprawa większa liczbowo od minimalnej istotnej klinicznie różnicy

W domenie oddechowej CFQ-R wynik wzrósł z 66,4 do 74,1 punktu. Różnica wynosiła +7,6 punktu (95% CI: −1,3 do 16,5; p=0,09).

Wartość ta była liczbowo większa od przyjmowanej dla tej domeny minimalnej klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 4 punkty, jednak w analizie głównej wynik nie osiągnął istotności statystycznej, ponieważ 95-procentowy przedział ufności obejmował zero.

W analizie wrażliwości obejmującej wszystkich 22 leczonych uczestników wyniki były zasadniczo podobne do analizy głównej, z wyjątkiem CFQ-R, dla którego p wynosiło 0,02.

BMI i masa ciała

Po 28 dniach terapii średnie BMI zwiększyło się z 25,4 do 25,7 kg/m², czyli o 0,3 kg/m² (95% CI: 0,0–0,5; p=0,03). Masa ciała zwiększyła się średnio o 0,8 kg (95% CI: 0,1–1,5; p=0,03).

Autorzy interpretują te zmiany jako korzystny sygnał dotyczący parametrów żywieniowych. Ze względu na wyjściową średnią wartość BMI oraz niewielką liczebność grupy wyniki te należy jednak opisywać przede wszystkim jako wzrost BMI i masy ciała, bez zakładania jednakowej korzyści u każdego uczestnika.

Co obserwowano po odstawieniu ETI?

Podczas 28-dniowego okresu washout widoczna była regresja w kierunku wartości wyjściowych, szczególnie w przypadku stężenia chlorków w pocie oraz wyniku domeny oddechowej CFQ-R.

Co wyniki mówią o fenotypowej ocenie funkcji CFTR?

Badanie dotyczy przede wszystkim możliwości zastosowania innego sposobu identyfikowania grup pacjentów do badań nad modulatorami CFTR. Zamiast ograniczać kwalifikację do pojedynczego, dokładnie określonego wariantu, autorzy wykorzystali fenotypowe dowody wskazujące na zachowaną częściową funkcję CFTR.

Takie podejście może mieć szczególne znaczenie przy wariantach ultrarzadkich, złożonych lub trudnych do oceny w standardowych modelach laboratoryjnych, a także u osób, u których nie zidentyfikowano wszystkich wariantów CFTR mimo obrazu klinicznego wskazującego na zaburzenie funkcji tego białka.

W publikacji nie wykazano istotnej korelacji między wartościami wyjściowymi ppFEV1 lub stężenia chlorków w pocie a wielkością zmian tych parametrów podczas leczenia. Sam poziom wyjściowego biomarkera nie pozwalał więc w tej niewielkiej grupie w prosty sposób przewidzieć wielkości odpowiedzi.

Znaczenie kliniczne, ograniczenia i zmieniające się wskazania do ETI

W praktyce klinicznej szczególnie ważne jest prawidłowe rozumienie określenia „niekwalifikujący się do modulatorów”. Uczestników włączano dlatego, że ich genotyp nie był objęty wskazaniem FDA do ETI w momencie przesiewu. Sytuacja regulacyjna zmieniała się jednak podczas trwania projektu.

Dwie osoby zostały wyłączone z analizy głównej właśnie dlatego, że ich warianty CFTR zostały w trakcie badania objęte wskazaniem FDA do stosowania ETI.

Autorzy zwrócili ponadto uwagę, że wśród osób z częściową funkcją CFTR, które nadal pozostawały poza wskazaniami do modulatorów po zakończeniu badania, 50% spełniło złożone kryterium odpowiedzi obejmujące poprawę ppFEV1 o ponad 5 punktów lub zmniejszenie stężenia chlorków w pocie o ponad 10 mmol/l.

Jest to odrębna analiza od wyniku 58% uzyskanego w analizie post hoc 19 uczestników z odpowiednimi danymi.

W dyskusji autorzy odnoszą swoje wyniki również do późniejszego rozszerzania wskazań regulacyjnych w Europie oraz do rozszerzenia etykiety FDA zatwierdzonego w kwietniu 2026 r. Oznacza to, że publikacji nie należy interpretować jako opisu niezmiennej grupy pacjentów, którzy również obecnie pozostają bez możliwości zastosowania ETI.

Ograniczenia interpretacji

Badanie było niewielkie, otwarte, nierandomizowane i pozbawione równoległej grupy kontrolnej. Analiza główna obejmowała zaledwie 20 osób, a interwencja trwała 28 dni. Populacja była ponadto genotypowo bardzo zróżnicowana.

Te cechy projektu ograniczają możliwość precyzyjnego oszacowania wielkości efektu oraz uogólniania wyniku na wszystkie osoby z resztkową funkcją CFTR. Szczególną ostrożność należy zachować przy interpretacji analiz post hoc i wyników dotyczących niewielkich podgrup.

Bezpieczeństwo

Autorzy poinformowali, że najczęściej obserwowane działania niepożądane były zgodne z informacjami zawartymi w dokumentacji dotyczącej ETI albo należały do zdarzeń często występujących u osób z mukowiscydozą. Szczegółowe dane przedstawiono w materiale uzupełniającym publikacji.

Trwa także część laboratoryjna projektu

Opublikowane wyniki stanowią analizę kliniczną większego projektu. Kolejna jego część obejmuje wykorzystanie monowarstw nabłonka dróg oddechowych uzyskanych z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych w celu sprawdzenia, czy odpowiedź komórkowa może przewidywać poprawę kliniczną po zastosowaniu ETI. Autorzy zapowiedzieli osobne przedstawienie tych wyników.

Wnioski

U osób z fenotypowymi cechami resztkowej funkcji CFTR, które w momencie kwalifikacji do badania nie spełniały ówczesnych genotypowych kryteriów FDA do stosowania ETI, 28-dniowe leczenie wiązało się z istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia chlorków w pocie oraz wzrostem BMI i masy ciała.

Średnia zmiana ppFEV1 w całej analizowanej grupie nie była istotna statystycznie, jednak u 20% uczestników ppFEV1 zwiększyło się o ponad 5 punktów. W analizie post hoc 58% osób z dostępnymi danymi spełniło złożone kryterium odpowiedzi dotyczące ppFEV1 lub stężenia chlorków w pocie.

Autorzy uznają wyniki za argument przemawiający za wykorzystywaniem fenotypowej oceny resztkowej funkcji CFTR w badaniach nad dostępem do modulatorów dla osób z bardzo rzadkimi, złożonymi lub nierozpoznanymi wariantami. Jednocześnie zmiany wskazań regulacyjnych zachodzące już w trakcie i po zakończeniu badania powodują, że kwalifikację do ETI należy zawsze odnosić do aktualnie obowiązujących wskazań, a nie do statusu uczestników z okresu rekrutacji prowadzonej w latach 2020–2024.