Zanieczyszczenie powietrza może pozostawiać ślad w płucach osób z mukowiscydozą. Badania PM2.5 dają jednak niejednoznaczne wyniki

Zanieczyszczenie powietrza pozostaje jednym z mniej poznanych środowiskowych czynników mogących wpływać na przebieg mukowiscydozy. W opublikowanym w Annals of the American Thoracic Society komentarzu naukowym badaczki Meghan E. McGarry i Rhonda D. Szczesniak analizują wyniki dwóch badań dotyczących ekspozycji na drobny pył zawieszony PM2.5 u osób z mukowiscydozą. Wyniki nie są jednoznaczne: w jednej analizie większa ekspozycja wiązała się z gorszą czynnością płuc, częstszymi zaostrzeniami i zakażeniami dróg oddechowych, natomiast w drugiej nie wykazano związku między przewlekłą ekspozycją a długoterminową trajektorią FEV1 u dorosłych. Zdaniem autorek rozbieżność ta pokazuje przede wszystkim, jak trudno dokładnie zmierzyć rzeczywiste narażenie pacjenta na zanieczyszczenia środowiskowe.

W artykule:

• dlaczego PM2.5 może mieć szczególne znaczenie w mukowiscydozie,
• jakie wyniki uzyskali Kelchtermans i współpracownicy,
• dlaczego analiza Sun i współpracowników dała odmienne rezultaty,
• jak sposób pomiaru ekspozycji może wpływać na wnioski badania,
• dlaczego szczególnej uwagi wymagają dzieci i młodzież z mukowiscydozą,
• jak powinny wyglądać przyszłe badania zanieczyszczenia powietrza u osób z CF.

PM2.5 dociera głęboko do układu oddechowego

Pył zawieszony PM2.5 obejmuje cząstki znajdujące się w powietrzu o średnicy aerodynamicznej nieprzekraczającej około 2,5 µm. Ze względu na niewielkie rozmiary cząstki te mogą przedostawać się głęboko do dróg oddechowych. Ekspozycja na PM2.5 jest wiązana między innymi z nasileniem procesów zapalnych w drogach oddechowych, zakażeniami układu oddechowego i pogarszaniem czynności płuc.

W przypadku osób z mukowiscydozą problem może być szczególnie istotny. Mimo ogromnych zmian w leczeniu choroby, przede wszystkim związanych z upowszechnieniem terapii modulatorami CFTR, wpływ środowiska na długoterminowe zdrowie płuc nadal pozostaje znacznie słabiej zbadany niż czynniki genetyczne, zakażenia czy stosowane leczenie.

Problemowi temu poświęcony został komentarz The Lifelong Imprint of Air Pollution in Cystic Fibrosis: Where We Are and Next Steps, którego autorkami są Meghan E. McGarry z Seattle Children’s Hospital i The University of Washington oraz Rhonda D. Szczesniak z Cincinnati Children’s Hospital i The University of Cincinnati. Publikacja ukazała się w Annals of the American Thoracic Society.

Nie jest to pierwotne badanie kliniczne ani epidemiologiczne. Autorki zestawiają i interpretują dwa odrębne badania dotyczące PM2.5 opublikowane w tym samym czasopiśmie oraz wskazują metodologiczne przyczyny, które mogą tłumaczyć uzyskanie częściowo odmiennych rezultatów.

Dwa badania nad PM2.5 i mukowiscydozą

Punktem wyjścia do komentarza były dwie analizy wykorzystujące dane z U.S. CF Foundation Patient Registry – rozbudowanego rejestru osób z mukowiscydozą w Stanach Zjednoczonych. Rejestr zawiera między innymi informacje umożliwiające przypisanie miejsca zamieszkania pacjenta na poziomie kodu pocztowego do danych dotyczących jakości powietrza.

Pierwsze badanie przeprowadzili Jeffrey Kelchtermans, John M. Collaco, Sharon A. McGrath-Morrow i Clement L. Ren. Autorzy analizowali szeroki zakres wieku pacjentów oraz okres obejmujący zarówno lata poprzedzające szerokie stosowanie modulatorów CFTR, jak i okres coraz większej dostępności tych terapii.

Drugą analizę przeprowadzili B.Z. Sun, J.D. Cogen, M. Brown, A.V. Faino, K. Hinckley Stukovsky, A.A. Szpiro i współpracownicy. W tym przypadku przedmiotem badania była populacja dorosłych osób z mukowiscydozą, których płuca osiągnęły dojrzałość jeszcze przed okresem szerokiego stosowania terapii modulatorowych.

Większa ekspozycja i gorsze wyniki w badaniu Kelchtermans i wsp.

W badaniu Kelchtermans i współpracowników oceniano kilka różnych aspektów przebiegu choroby. Analizie poddano parametry czynności płuc, w tym FEV1 oraz FVC wyrażone jako odsetek wartości należnej, a także występowanie zaostrzeń płucnych i zakażeń istotnymi patogenami układu oddechowego, między innymi Pseudomonas aeruginosa oraz MRSA, czyli metycylinoopornym Staphylococcus aureus.

W tej analizie większa ekspozycja na PM2.5 była związana z gorszymi wynikami w ocenianych obszarach. Obserwowano zależności obejmujące zarówno czynność płuc, jak i zaostrzenia oraz zakażenia.

Szczególnie istotny był jednak sposób zdefiniowania narażenia. Kelchtermans i współpracownicy oceniali ekspozycję między innymi na podstawie odsetka dni, w których stężenie PM2.5 osiągało lub przekraczało 12 µg/m³.

Nie jest to dokładnie to samo co obliczenie przeciętnego, wieloletniego narażenia na pył. Taki sposób analizy w większym stopniu wychwytuje okresy przekraczania określonego stężenia i może odzwierciedlać znaczenie epizodów podwyższonego narażenia.

Co ważne, w analizach wrażliwości badacze zaobserwowali również zależność sugerującą efekt dawka–odpowiedź. Zdaniem autorek komentarza może to być jednym z elementów pomagających zrozumieć rozbieżność pomiędzy wynikami obu omawianych badań.

Drugie badanie nie wykazało związku z trajektorią FEV1

Sun i współpracownicy przyjęli inną metodę. Analiza obejmowała dorosłych pacjentów, a podstawowym badanym punktem końcowym była długoterminowa czynność płuc oceniana za pomocą rocznego FEV1 wyrażonego jako z-score.

Ekspozycję na PM2.5 definiowano natomiast jako uśredniony w skali roku poziom narażenia dla konkretnej osoby.

W takich warunkach badacze nie znaleźli dowodów na zależność pomiędzy ekspozycją na PM2.5 a analizowaną trajektorią czynności płuc.

Nie oznacza to jednak, że jedno z badań musi być „prawidłowe”, a drugie „błędne”. McGarry i Szczesniak zwracają uwagę, że oba zespoły mogły w rzeczywistości analizować nieco inne aspekty toksyczności pyłu zawieszonego.

Jedno podejście może być bardziej wrażliwe na epizody stosunkowo wysokiego narażenia, podczas gdy drugie lepiej charakteryzuje przewlekłą ekspozycję na niższe stężenia utrzymujące się przez długi czas.

Sposób pomiaru zanieczyszczenia ma ogromne znaczenie

Jednym z najważniejszych problemów badań środowiskowych jest ustalenie, na jakie stężenie zanieczyszczeń naprawdę narażona była konkretna osoba.

Oba zespoły korzystały z danych U.S. CF Foundation Patient Registry, w którym informacje geograficzne były dostępne na poziomie kodu pocztowego. Jest to znacznie mniej precyzyjne niż ciągły pomiar narażenia w bezpośrednim otoczeniu pacjenta.

Autorzy obu badań inaczej łączyli informacje o miejscu zamieszkania z danymi dotyczącymi PM2.5. Kelchtermans i współpracownicy zastosowali kilka procedur dających zbliżone wyniki, ale nie korzystali z modelu oceny ekspozycji analogicznego do zastosowanego w badaniu Sun i współpracowników.

Dane pochodzące bezpośrednio ze stacji monitorujących jakość powietrza mają istotne ograniczenia. Nie każdy pacjent mieszka blisko takiego punktu, a pojedyncza stacja nie musi dokładnie odzwierciedlać narażenia w miejscu zamieszkania, pracy czy nauki.

Problem był szczególnie widoczny w odniesieniu do pacjentów mieszkających na terenach wiejskich i izolowanych. W analizie Kelchtermans i współpracowników z powodu braku odpowiednich stacji monitorujących wyłączono około 89% danych z okresu obserwacji dotyczących osób z mukowiscydozą mieszkających na takich obszarach.

Ogranicza to możliwość przenoszenia wyników na całą populację chorych.

Ekspozycja przewlekła i epizody wysokiego stężenia nie muszą działać tak samo

McGarry i Szczesniak podkreślają, że przekroczenie określonej wartości progowej PM2.5 nie jest równoważne przewlekłej ekspozycji na określone średnie stężenie.

Jeżeli w analizie wszystkie dni powyżej ustalonej wartości traktowane są podobnie, istnieje ryzyko utraty informacji o rzeczywistej wielkości i czasie trwania narażenia. Dzień z wartością niewiele przekraczającą próg może zostać zakwalifikowany podobnie jak dzień ze znacznie większym stężeniem zanieczyszczeń.

Z drugiej strony średnia roczna może „wygładzać” krótkotrwałe, lecz potencjalnie biologicznie istotne epizody wysokiego zanieczyszczenia.

Dlatego przyszłe badania powinny rozróżniać skutki przewlekłej ekspozycji na relatywnie niskie stężenia od możliwych następstw krótkotrwałych okresów bardziej intensywnego narażenia.

Dzieci i młodzież z mukowiscydozą wymagają osobnych badań

Jedną z największych luk wskazanych przez autorki komentarza pozostaje wpływ zanieczyszczenia powietrza na rozwijające się płuca dzieci i młodzieży z mukowiscydozą.

Pacjenci pediatryczni byli objęci szeroką populacją analizowaną przez Kelchtermans i współpracowników, natomiast nie stanowili części badania Sun i współpracowników skoncentrowanego na osobach dorosłych.

Dane z wcześniejszych badań populacyjnych sugerują, że okres dojrzewania może być szczególnie wrażliwym etapem rozwoju układu oddechowego w kontekście narażenia na PM2.5. Jednocześnie wyniki wcześniejszej analizy danych UK CF Registry dostarczyły jedynie ograniczonych dowodów na związek PM2.5 ze spadkiem czynności płuc u osób z mukowiscydozą.

Nie ma więc obecnie podstaw, aby na podstawie dostępnych danych określić dokładną wielkość ryzyka dla dzieci z CF.

Nie tylko PM2.5 – znaczenie może mieć źródło zanieczyszczenia

Autorzy zwracają również uwagę, że koncentracja wyłącznie na wielkości cząstek może być niewystarczająca.

Przyszłe badania powinny obejmować między innymi zanieczyszczenie powietrza związane z ruchem drogowym, określane jako TRAP – traffic-related air pollution. Jest to mieszanina ultradrobnych cząstek oraz różnych gazów i innych związków powstających w otoczeniu intensywnego transportu.

Wcześniejsze badania wskazywały na związek tego rodzaju ekspozycji z przyspieszonym pogarszaniem czynności płuc u dzieci z mukowiscydozą.

Interesujące są również wyniki badań translacyjnych sugerujące, że istotne mogą być konkretne źródła zanieczyszczeń, na przykład spaliny z silników Diesla. Ekspozycje środowiskowe mogą wpływać na ekspresję i funkcję CFTR w komórkach nabłonka dróg oddechowych, a potencjalnie również na zdolność terapii modulatorowej do korygowania dysfunkcji białka CFTR.

Jest to obszar wymagający dalszych badań i dostępne dane nie pozwalają jeszcze stwierdzić, jaki jest jego rzeczywisty wpływ kliniczny u osób leczonych współczesnymi modulatorami CFTR.

Czynniki społeczne mogą komplikować interpretację wyników

Badania wpływu zanieczyszczenia powietrza są szczególnie podatne na problem czynników zakłócających. Miejsce zamieszkania, status społeczno-ekonomiczny, poziom deprywacji danej społeczności, dostęp do leczenia oraz ekspozycja na zanieczyszczenia nie występują niezależnie od siebie.

McGarry i Szczesniak zwracają uwagę między innymi na nakładanie się zależności związanych z pochodzeniem etnicznym, indywidualnym statusem społeczno-ekonomicznym, deprywacją społeczności oraz możliwością stosowania terapii modulatorami CFTR.

Oba analizowane badania uwzględniały rasę i pochodzenie etniczne jako zmienne w modelach statystycznych, ale nie analizowały szczegółowo, czy wpływ zanieczyszczenia powietrza może różnić się pomiędzy poszczególnymi grupami.

Autorki postulują szersze wykorzystywanie w przyszłości modeli przyczynowych, w tym skierowanych grafów acyklicznych – DAG, które pomagają rozdzielać zmienne będące rzeczywistymi czynnikami zakłócającymi od mediatorów, czynników ryzyka wpływających wyłącznie na wynik oraz zmiennych, których nie powinno się uwzględniać przy szacowaniu całkowitego wpływu ekspozycji.

Potrzebne są pomiary na poziomie konkretnego pacjenta

Jednym z najważniejszych kierunków kolejnych badań może być odejście od przypisywania ekspozycji wyłącznie na podstawie kodu pocztowego i regionalnych stacji monitorujących.

Autorzy wskazują na możliwość wykorzystywania domowych i osobistych sensorów umożliwiających monitorowanie kilku parametrów środowiskowych jednocześnie, między innymi PM2.5, dwutlenku azotu NO2, temperatury oraz wilgotności.

Może to mieć szczególne znaczenie w mukowiscydozie, ponieważ znaczna część rzeczywistego narażenia może następować wewnątrz budynków. Autorki zauważają, że populacja Stanów Zjednoczonych spędza około 90% czasu w pomieszczeniach i przypuszczają, że w przypadku osób z mukowiscydozą odsetek ten może być jeszcze większy ze względu na obciążenie chorobą i działania związane z ograniczaniem ryzyka infekcji.

Oznacza to, że pomiar jakości powietrza na zewnątrz budynku może być tylko niedoskonałym przybliżeniem rzeczywistej ekspozycji pacjenta.

W praktyce klinicznej

Opisane publikacje nie dostarczają jeszcze podstaw do ustalenia konkretnego progu PM2.5, poniżej którego osoby z mukowiscydozą można uznać za całkowicie chronione przed skutkami zanieczyszczenia powietrza. Nie pozwalają również stwierdzić, że samo ograniczenie ekspozycji doprowadzi do określonej poprawy FEV1 czy zmniejszenia liczby zaostrzeń.

Pokazują jednak, że środowisko może pozostawać istotnym elementem długoterminowej oceny zdrowia płuc również w erze skutecznych modulatorów CFTR. Jest to szczególnie ważne, ponieważ poprawa rokowania osób z mukowiscydozą sprawia, że coraz większego znaczenia nabierają czynniki oddziałujące na organizm przez dziesięciolecia.

Najważniejszym wnioskiem płynącym z komentarza McGarry i Szczesniak nie jest zatem proste stwierdzenie, że określona wartość PM2.5 prowadzi do konkretnego pogorszenia czynności płuc. Autorki pokazują raczej, że aby rzetelnie określić wpływ zanieczyszczenia powietrza na osoby z mukowiscydozą, konieczne są znacznie dokładniejsze pomiary indywidualnej ekspozycji, uwzględnianie jej zmian w czasie, analiza źródeł zanieczyszczeń oraz bardziej precyzyjne modelowanie czynników społecznych i klinicznych.

Takie podejście może w przyszłości umożliwić także poszukiwanie wczesnych biomarkerów biologicznych wskazujących na niekorzystny wpływ zanieczyszczeń na płuca jeszcze zanim dojdzie do uchwytnego pogorszenia parametrów czynnościowych.