SITT w formulacji ekstradrobnej częściej stosowano u pacjentów z remisją astmy

Remisja kliniczna u pacjentów z ciężką astmą leczonych biologicznie może zależeć nie tylko od wyboru leku biologicznego, lecz również od stosowanego równolegle leczenia wziewnego. W jednoośrodkowym badaniu retrospektywnym terapia trójlekowa ICS/LABA/LAMA w jednym inhalatorze, w formulacji o cząstkach ekstradrobnych, była znacznie częściej stosowana przez osoby, które po 12 miesiącach osiągnęły pełną remisję kliniczną. Wyniki należy jednak traktować jako eksploracyjne, ponieważ analizą objęto tylko 29 pacjentów, a projekt badania nie pozwala na potwierdzenie związku przyczynowego.

Remisja kliniczna jako cel leczenia ciężkiej astmy

Wprowadzenie leków biologicznych zmieniło sposób leczenia ciężkiej astmy, umożliwiając u części pacjentów istotne ograniczenie liczby zaostrzeń, poprawę kontroli objawów, zaprzestanie stosowania doustnych glikokortykosteroidów oraz stabilizację czynności płuc. Coraz częściej celem terapii nie jest już wyłącznie zmniejszenie aktywności choroby, lecz osiągnięcie remisji klinicznej podczas leczenia.

Autorzy pracy opublikowanej online 30 lipca 2026 roku w czasopiśmie Journal of Asthma zwrócili uwagę, że odpowiedź na leczenie biologiczne może być kształtowana także przez terapię podstawową stosowaną drogą wziewną. Ich analiza dotyczyła przede wszystkim terapii trójlekowej ICS/LABA/LAMA podawanej z jednego inhalatora w formulacji o cząstkach ekstradrobnych, określanej w publikacji skrótem SITT – single-inhaler triple therapy.

SITT łączy wziewny glikokortykosteroid, długo działającego agonistę receptora β₂ oraz długo działającego antagonistę receptora muskarynowego, czyli odpowiednio ICS, LABA i LAMA. W analizowanym schemacie zastosowano preparat w formulacji o cząstkach ekstradrobnych, której celem jest umożliwienie depozycji substancji czynnych zarówno w dużych, jak i w małych drogach oddechowych.

Zgodnie z przyjętymi kryteriami Severe Asthma Network Italy pacjent musiał spełnić jednocześnie następujące warunki: nie wymagać żadnego leczenia doustnymi glikokortykosteroidami, nie doświadczyć zaostrzenia astmy, uzyskać co najmniej 20 punktów w Asthma Control Test lub wynik ACQ poniżej 1,5 oraz zachować stabilną wartość FEV₁, rozumianą jako brak spadku przekraczającego 100 ml. U wszystkich uczestników terapia wziewna pozostawała niezmieniona przez cały okres obserwacji.

Autorzy i ośrodek prowadzący badanie

Autorami publikacji byli Vitaliano Nicola Quaranta, Giulia Amoroso, Alessio Marinelli, Silvano Dragonieri, Andrea Portacci, Santina Ferrulli, Marta Tornesello, Maria Granito, Gennaro Rociola, Leonardo Maselli oraz Giovanna Elisiana Carpagnano.

Badacze reprezentowali Department of Translational Biomedicine and Neurosciences, Institute of Respiratory Diseases, University of Bari “Aldo Moro” w Bari we Włoszech. Była to analiza przeprowadzona w jednym referencyjnym ośrodku zajmującym się diagnostyką i leczeniem ciężkiej astmy.

Vitaliano Nicola Quaranta uczestniczył między innymi w opracowaniu koncepcji badania i przygotowaniu pierwotnej wersji manuskryptu. Silvano Dragonieri odpowiadał za elementy koncepcji, metodologii, nadzoru i opracowania danych, natomiast Giovanna Elisiana Carpagnano uczestniczyła w projektowaniu badania, analizie danych, metodologii, wizualizacji oraz przygotowaniu publikacji.

Autorzy zadeklarowali brak konfliktów interesów. Wskazali również, że żadne źródło finansowania nie uczestniczyło w projektowaniu badania, gromadzeniu i analizie danych, interpretacji wyników, przygotowaniu manuskryptu ani w podejmowaniu decyzji o przekazaniu pracy do publikacji.

Projekt badania i charakterystyka pacjentów

Do analizy włączono kolejnych dorosłych pacjentów z ciężką astmą, którzy rozpoczynali leczenie biologiczne między 1 marca a 1 października 2023 roku. W chwili kwalifikacji wszyscy znajdowali się na 4. lub 5. stopniu leczenia według GINA i mieli niekontrolowaną astmę pomimo zoptymalizowanej terapii wziewnej.

Leczenie biologiczne dobierano zgodnie z włoskimi kryteriami regulacyjnymi Agenzia Italiana del Farmaco. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać leków biologicznych, musieli wykazywać dobrą adherencję oraz stosować stabilny schemat leczenia wziewnego przez co najmniej trzy miesiące przed rozpoczęciem obserwacji.

Z analizy wykluczono między innymi osoby z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, mukowiscydozą, alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną, śródmiąższową chorobą płuc, aktywnym zakażeniem układu oddechowego, przebytą lub aktywną gruźlicą oraz chorobą wywołaną przez prątki niegruźlicze. Kryterium wyłączenia stanowiła także istotna modyfikacja leczenia wziewnego w okresie obserwacji.

Po trzech miesiącach od rozpoczęcia terapii biologicznej przeprowadzono standaryzowaną wizytę kontrolną, podczas której oceniono adherencję, kontrolę objawów i występowanie zaostrzeń. U żadnego pacjenta nie stwierdzono pogorszenia wyniku ACT ani zaostrzenia wymagającego zmiany leczenia. Z tego powodu przez cały 12-miesięczny okres obserwacji nie modyfikowano terapii wziewnej.

Charakterystyka całej grupy

Badaniem objęto 29 osób, w tym 16 mężczyzn i 13 kobiet. Mediana wieku wynosiła 53 lata, a mediana wskaźnika masy ciała 26 kg/m². Pacjenci chorowali na astmę przez medianę 20 lat, natomiast mediana wieku w chwili rozpoznania choroby wynosiła 25 lat.

W roku poprzedzającym rozpoczęcie leczenia biologicznego pacjenci doświadczali mediany trzech zaostrzeń. Wyjściowa kontrola choroby była niewystarczająca: mediana wyniku ACT wynosiła 15 punktów, ACQ-6 – 2,14 punktu, a AQLQ – 4,46 punktu.

Mediana FEV₁ wynosiła 62% wartości należnej, natomiast FVC – 84% wartości należnej. Mediana stężenia tlenku azotu w wydychanym powietrzu wynosiła 18 ppb, liczby eozynofilów we krwi 269 komórek/µl, a całkowitego IgE 221 IU/ml.

Stosowane leczenie wziewne i biologiczne

Przed rozpoczęciem terapii biologicznej 11 pacjentów, czyli 37,9% grupy, stosowało leczenie skojarzone dużą dawką ICS/LABA. Otwarta terapia trójlekowa, w której poszczególne leki podawano za pomocą więcej niż jednego inhalatora, była stosowana przez 8 osób, czyli 27,6%. Terapię trójlekową ICS/LABA/LAMA w jednym inhalatorze, w formulacji o cząstkach ekstradrobnych, stosowało 10 pacjentów, czyli 34,5% badanej populacji.

Najczęściej wybieranym lekiem biologicznym był benralizumab, który otrzymało 13 pacjentów. Dupilumab zastosowano u 9 osób, mepolizumab u 6, a omalizumab u jednego pacjenta.

Do częstych chorób współistniejących należały przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok oraz polipy nosa – każde z tych rozpoznań stwierdzono u 58,6% pacjentów. Chorobę refluksową przełyku rozpoznano u 44,8% badanych, zaburzenia lękowe u 20,7%, natomiast rozstrzenia oskrzeli i obturacyjny bezdech senny u 13,8% uczestników.

Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach

Po 12 miesiącach pełną remisję kliniczną osiągnęło 14 z 29 pacjentów, czyli 48,3% analizowanej populacji. Pozostałych 15 osób nie spełniło jednocześnie wszystkich kryteriów remisji.

Najwyraźniejsza różnica między pacjentami z remisją i bez remisji dotyczyła wyjściowego schematu leczenia wziewnego. W grupie osób, które osiągnęły remisję, jednoinhalatorową terapię trójlekową w formulacji o cząstkach ekstradrobnych stosowało 9 z 14 pacjentów, czyli 64,3%. W grupie bez remisji taki schemat otrzymywała tylko jedna z 15 osób, czyli 6,7%.

Odwrotną zależność zaobserwowano w przypadku leczenia skojarzonego dużą dawką ICS/LABA. Schemat ten stosowało 2 z 14 osób z remisją, czyli 14,3%, oraz 9 z 15 pacjentów bez remisji, czyli 60%. Otwarta terapia trójlekowa była stosowana przez 3 osoby z remisją i 5 osób bez remisji.

Różnica w rozkładzie wyjściowych schematów terapii wziewnej między grupą z remisją i bez remisji była statystycznie istotna, z wartością p równą 0,001. Jednocześnie między obiema grupami nie wykazano statystycznie istotnych różnic dotyczących wieku, płci, BMI, czasu trwania astmy, wieku w chwili rozpoznania, wyjściowej liczby zaostrzeń, wyników ACT, ACQ-6 i AQLQ ani podstawowych parametrów czynności płuc.

Nie odnotowano również istotnych różnic dotyczących wyjściowych wartości FeNO, liczby i odsetka eozynofilów we krwi ani stężenia całkowitego IgE. Podobna częstość większości chorób współistniejących w obu grupach może sugerować, że sam profil biomarkerów zapalenia typu 2 nie wyjaśniał obserwowanych różnic w remisji. Mała liczba uczestników oznacza jednak, że brak istotności statystycznej nie może być utożsamiany z udowodnionym brakiem różnic.

Rodzaj leku biologicznego

Nie wykazano statystycznie istotnego związku między konkretnym lekiem biologicznym a uzyskaniem remisji. Benralizumab stosowano u 57,1% pacjentów z remisją i u 33,3% osób bez remisji. Dupilumab był natomiast stosowany u 14,3% pacjentów z remisją i u 46,7% osób bez remisji. Różnice miały charakter liczbowy, lecz nie osiągnęły istotności statystycznej.

Wyniki nie pozwalają zatem stwierdzić, że określony lek biologiczny był bardziej lub mniej skuteczny. Poszczególne podgrupy były zbyt małe, aby przeprowadzić wiarygodne porównanie między benralizumabem, dupilumabem, mepolizumabem i omalizumabem.

Możliwe znaczenie leczenia małych dróg oddechowych

Autorzy proponują, że terapia trójlekowa w jednym inhalatorze w formulacji o cząstkach ekstradrobnych może uzupełniać działanie leków biologicznych. Leki biologiczne są ukierunkowane na określone elementy zapalenia typu 2, podczas gdy leczenie wziewne pozostaje podstawowym sposobem oddziaływania na miejscowe zapalenie dróg oddechowych, skurcz oskrzeli i ograniczenie przepływu powietrza.

Znaczenie może mieć także komponent LAMA. Zablokowanie receptorów muskarynowych ogranicza skurcz oskrzeli zależny od acetylocholiny i zmniejsza napięcie cholinergiczne. Według autorów może to mieć szczególne znaczenie u pacjentów z utrzymującymi się zaburzeniami funkcji małych dróg oddechowych.

Formulacja o cząstkach ekstradrobnych ma natomiast umożliwiać bardziej równomierne docieranie substancji czynnych do obwodowych części drzewa oskrzelowego. Małe drogi oddechowe są istotnym miejscem zapalenia i przebudowy oskrzeli, a ich dysfunkcja może utrzymywać się pomimo poprawy klasycznych parametrów spirometrycznych i zastosowania leczenia biologicznego.

Autorzy odwołują się do koncepcji „quiet asthma”, czyli stanu charakteryzującego się dobrą kontrolą objawów, brakiem zaostrzeń, ograniczeniem aktywności zapalnej oraz poprawą funkcji małych dróg oddechowych. W takim ujęciu remisja nie byłaby skutkiem pojedynczej interwencji, lecz łącznego oddziaływania terapii biologicznej i optymalnie dobranego leczenia wziewnego.

Mechanizm ten pozostaje jednak hipotezą. W przedstawionej analizie nie wykazano, że poprawa depozycji leku w małych drogach oddechowych rzeczywiście pośredniczyła w uzyskaniu remisji. Nie przedstawiono również prospektywnego porównania zmian parametrów funkcji małych dróg oddechowych między poszczególnymi schematami terapii.

Ograniczenia i znaczenie kliniczne wyników

Najważniejszym ograniczeniem jest bardzo mała liczebność próby. W grupie stosującej SITT w formulacji o cząstkach ekstradrobnych znajdowało się tylko 10 pacjentów. Zmiana wyniku u jednej lub dwóch osób mogłaby więc istotnie wpłynąć na obliczone odsetki remisji.

Pacjentów nie przydzielano losowo do schematów terapii wziewnej. Decyzja o zastosowaniu ICS/LABA, otwartej terapii trójlekowej lub SITT została podjęta przed rozpoczęciem obserwacji w ramach codziennej praktyki klinicznej. Nie można wykluczyć, że na wybór leczenia wpływały cechy pacjenta, których nie uwzględniono w analizie.

Brak analizy wieloczynnikowej oznacza, że nie ustalono, czy terapia trójlekowa w jednym inhalatorze w formulacji o cząstkach ekstradrobnych była niezależnym czynnikiem związanym z remisją po uwzględnieniu rodzaju leku biologicznego, czasu trwania choroby, czynności płuc, chorób współistniejących, wcześniejszego stosowania glikokortykosteroidów oraz nasilenia zapalenia typu 2.

Istotnym elementem projektu było natomiast utrzymanie niezmienionej terapii wziewnej. Ograniczyło to ryzyko, że różnice w wynikach wynikały z późniejszego zwiększenia intensywności leczenia u części pacjentów. Jednocześnie projekt nie odpowiada na pytanie, czy zmiana dotychczasowego schematu na SITT w formulacji ekstradrobnej już po rozpoczęciu terapii biologicznej zwiększa szansę osiągnięcia remisji.

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Wyniki wspierają pogląd, że rozpoczęcie terapii biologicznej nie powinno prowadzić do automatycznego pomniejszania znaczenia leczenia wziewnego. Także po włączeniu terapii celowanej należy nadal oceniać dobór inhalatora, technikę inhalacyjną, adherencję, dawkowanie ICS oraz zasadność stosowania LABA i LAMA.

Badanie nie uzasadnia jednak rutynowej zmiany leczenia wszystkich pacjentów z ciężką astmą na jeden określony schemat. Wybór terapii powinien uwzględniać fenotyp choroby, dotychczasowe zaostrzenia, czynność płuc, ryzyko działań niepożądanych, zdolność prawidłowego używania inhalatora oraz preferencje pacjenta.

Nie można również na podstawie tej publikacji uznać, że terapia biologiczna i SITT w formulacji o cząstkach ekstradrobnych wykazują potwierdzoną synergię farmakologiczną. Autorzy przedstawili biologicznie prawdopodobne wyjaśnienie obserwacji, ale jego potwierdzenie wymaga prospektywnych badań wieloośrodkowych, najlepiej z większą próbą, analizą wieloczynnikową oraz obiektywną oceną funkcji małych dróg oddechowych.

Źródło: Journal of Asthma, Beyond biologics: background inhaled therapy shapes remission in severe asthma.
DOI: https://doi.org/10.1080/02770903.2026.2706355