Stabilniejsza zawiesina mometazonu do pMDI dzięki jednoetapowemu współprzetwarzaniu

Naukowcy z Argentyny i Stanów Zjednoczonych ocenili sposób poprawy stabilności zawiesin mometazonu przeznaczonych do ciśnieniowych inhalatorów dozujących. Najlepsze parametry uzyskano po jednoczesnym suszeniu rozpyłowym mometazonu i niewielkiej ilości stearynianu magnezu. Współprzetworzona formulacja dostarczała od 90 do 100 proc. dawki nominalnej, zachowywała odpowiednie właściwości aerodynamiczne i nie wykazywała istotnego pogorszenia parametrów po sześciu miesiącach przechowywania. Wyniki mają znaczenie przede wszystkim dla technologii postaci leku – nie stanowią jeszcze dowodu większej skuteczności klinicznej terapii astmy.

Stabilność zawiesiny może decydować o powtarzalności dawki

Ciśnieniowe inhalatory dozujące, określane skrótem pMDI od angielskiego pressurized metered-dose inhaler, należą do podstawowych technologii podawania leków wziewnych. Każde uruchomienie urządzenia powinno uwalniać możliwie przewidywalną ilość substancji czynnej oraz wytwarzać aerozol o właściwościach umożliwiających transport odpowiedniej części cząstek do dróg oddechowych.

W przypadku preparatów zawiesinowych substancja czynna nie jest całkowicie rozpuszczona w propelencie, lecz występuje w postaci rozproszonych cząstek. Taki układ może ulegać sedymentacji, flotacji, aglomeracji albo innym zmianom fizycznym. W konsekwencji kolejne uruchomienia inhalatora mogą dostarczać różne ilości leku. Problem ten jest szczególnie istotny wtedy, gdy zawiesina nie zostanie odpowiednio przywrócona do jednorodnego stanu przed zastosowaniem urządzenia.

Autorzy publikacji wskazują, że fizyczna niestabilność zawiesin może prowadzić do niedokładności dawkowania i potencjalnie zmniejszać skuteczność terapii. Dostępne sposoby stabilizacji formulacji bywają jednak kosztowne, wymagają złożonych procesów technologicznych albo stosowania relatywnie dużej ilości substancji pomocniczych.

Badacze postanowili więc sprawdzić, czy właściwości zawiesiny mometazonu można poprawić przez zastosowanie stearynianu magnezu, a zwłaszcza przez jednoczesne przetwarzanie obu składników podczas suszenia rozpyłowego.

Autorzy i ośrodki badawcze

Autorami pracy są Nazareth Eliana Ceschan, Hugh DC Smyth oraz María Verónica Ramírez-Rigo. Artykuł opublikowano 30 lipca 2026 roku w czasopiśmie Drug Delivery and Translational Research.

Nazareth Eliana Ceschan i María Verónica Ramírez-Rigo są związane z Planta Piloto de Ingeniería Química (PLAPIQUI, UNS-CONICET) w Bahía Blanca w Argentynie oraz z Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, również w Bahía Blanca.

Hugh DC Smyth reprezentuje College of Pharmacy, The University of Texas at Austin w Austin w Stanach Zjednoczonych.

Była to praca z zakresu technologii farmaceutycznej i aerozoloterapii. Badanie nie obejmowało pacjentów, nie porównywało kontroli astmy ani częstości zaostrzeń i nie oceniało bezpieczeństwa klinicznego nowej formulacji. Przedmiotem analizy były właściwości fizykochemiczne, powtarzalność dostarczanej dawki oraz zachowanie aerodynamiczne aerozolu.

Jak przygotowano porównywane formulacje

Badacze ocenili zawiesiny mometazonu przeznaczone do stosowania w inhalatorach pMDI. We wszystkich formulacjach zawierających stearynian magnezu zachowano stosunek mometazonu do stearynianu magnezu wynoszący 99:1. Oznacza to, że stearynian magnezu stanowił niewielki dodatek do substancji czynnej.

Porównano kilka sposobów przygotowania materiału:

• nieprzetworzony mometazon bez stearynianu magnezu,
• nieprzetworzony mometazon fizycznie zmieszany ze stearynianem magnezu,
• mometazon poddany suszeniu rozpyłowemu bez dodatku stearynianu magnezu,
• mometazon poddany suszeniu rozpyłowemu, a następnie fizycznie zmieszany ze stearynianem magnezu,
• mometazon i stearynian magnezu poddane wspólnemu suszeniu rozpyłowemu, czyli współprzetwarzaniu w jednym etapie.

Tak zaprojektowane porównanie pozwalało rozdzielić wpływ samego suszenia rozpyłowego od wpływu stearynianu magnezu oraz od efektu wynikającego ze wspólnego przetwarzania obu składników.

Na czym polegało współprzetwarzanie

Współprzetwarzanie oznaczało jednoczesne poddanie mometazonu i stearynianu magnezu procesowi suszenia rozpyłowego. Nie było to zatem wyłącznie mechaniczne wymieszanie wcześniej przygotowanych proszków. Oba składniki uczestniczyły w tym samym procesie prowadzącym do powstania mikrocząstek przeznaczonych do zawieszenia w formulacji inhalacyjnej.

Z perspektywy technologicznej jest to istotne rozróżnienie. Proste zmieszanie substancji nie musi zapewniać równomiernego rozmieszczenia niewielkiej ilości substancji pomocniczej na powierzchni lub w obrębie całej populacji cząstek. Wspólne suszenie może natomiast prowadzić do bardziej jednorodnego materiału, chociaż dokładnego rozmieszczenia stearynianu magnezu ani mechanizmu jego oddziaływania nie opisano szczegółowo w dostępnym abstrakcie.

Wpływ suszenia rozpyłowego na właściwości cząstek

Proces suszenia rozpyłowego nie spowodował utraty krystalicznej struktury mometazonu. Jest to ważna obserwacja, ponieważ zmiana stanu stałego substancji czynnej może wpływać między innymi na jej stabilność, właściwości powierzchniowe i zachowanie w formulacji.

W wyniku procesu otrzymano niewielkie mikrocząstki o rozmiarach zbliżonych do nieprzetworzonego materiału. Cząstki charakteryzowały się przy tym relatywnie wąskim rozkładem wielkości. Autorzy zaliczyli uzyskanie wąskiego rozkładu wielkości współprzetworzonych cząstek mometazonu i stearynianu magnezu do najważniejszych wyników pracy.

Sam rozmiar cząstek nie wyjaśnia jednak w pełni zachowania zawiesiny. Znaczenie mogą mieć również właściwości powierzchni, oddziaływania międzycząsteczkowe, zwilżalność oraz skłonność do tworzenia aglomeratów. Szczegółowych wartości tych parametrów nie przedstawiono w publicznie dostępnym abstrakcie.

Największą poprawę jednorodności dawki uzyskano po współsuszeniu

Nieprzetworzony mometazon nie zapewniał akceptowalnej jednorodności dostarczanej dawki. Samo fizyczne dodanie stearynianu magnezu do nieprzetworzonego mometazonu również nie rozwiązało problemu.

Lepsze wyniki uzyskano po poddaniu mometazonu suszeniu rozpyłowemu. Poprawę obserwowano zarówno w przypadku czystego mometazonu po tym procesie, jak i wtedy, gdy wysuszony rozpyłowo materiał został następnie fizycznie zmieszany ze stearynianem magnezu.

Najbardziej powtarzalne dawkowanie zapewniła jednak formulacja, w której mometazon i stearynian magnezu zostały wspólnie poddane suszeniu rozpyłowemu. Dostarczane dawki mieściły się w zakresie 90–100 proc. dawki nominalnej. Według autorów wartości te pozostawały w typowych granicach wymagań regulacyjnych.

Porównanie wskazuje, że korzyść nie wynikała wyłącznie z obecności stearynianu magnezu. Istotny był sposób jego wprowadzenia do formulacji. Fizyczne wymieszanie MgSt z surowym mometazonem nie zapewniało odpowiedniej jednorodności, podczas gdy wspólne przetwarzanie składników dawało najlepszy rezultat.

Parametry aerodynamiczne pozostawały na poziomie formulacji komercyjnych

Powtarzalność całkowitej dawki opuszczającej urządzenie nie jest jedynym parametrem decydującym o jakości produktu wziewnego. Konieczne jest także uzyskanie aerozolu zawierającego odpowiednią część cząstek o właściwościach aerodynamicznych sprzyjających depozycji w drogach oddechowych.

Współprzetworzona formulacja osiągnęła frakcję emitowaną wynoszącą 95 proc. W uproszczeniu parametr ten opisuje część dawki, która została skutecznie uwolniona z układu inhalacyjnego podczas testu.

Frakcja drobnych cząstek wyniosła około 30 proc. Parametr ten odnosi się do udziału aerozolu tworzonego przez cząstki o odpowiednio małej średnicy aerodynamicznej. W praktyce laboratoryjnej jest to jeden z podstawowych wskaźników potencjalnej zdolności aerozolu do penetracji poza górne odcinki dróg oddechowych. Dokładnego progu wielkości cząstek ani sposobu wyliczenia frakcji nie podano jednak w abstrakcie.

Uzyskane parametry aerodynamiczne były porównywalne z wynikami osiąganymi przez dostępne komercyjnie inhalatory pMDI. Autorzy wskazali ponadto, że zachowanie aerodynamiczne współprzetworzonych cząstek odpowiadało standardom produktów komercyjnych lub je przewyższało.

Brak istotnego pogorszenia po sześciu miesiącach

Formulacje oceniono także po sześciu miesiącach przechowywania. W tym okresie nie zaobserwowano istotnego pogorszenia ani parametrów aerodynamicznych, ani powtarzalności emitowanej dawki.

Jest to ważny sygnał dotyczący trwałości fizycznej formulacji. Nie oznacza jednak automatycznie potwierdzenia pełnego okresu ważności produktu leczniczego. W dostępnej części publikacji nie podano warunków przechowywania, liczby badanych serii, punktów czasowych, zakresu analiz chemicznych ani danych dotyczących produktów degradacji. Na podstawie abstraktu można więc mówić o zachowaniu ocenianych parametrów przez sześć miesięcy, lecz nie o zakończonym programie badań stabilności wymaganym przed rejestracją produktu.

Znaczenie wyników dla rozwoju leków wziewnych

Badanie pokazuje, że modyfikacja procesu wytwarzania może być równie istotna jak sam dobór składników formulacji. Stearynian magnezu dodany przez proste wymieszanie z surowym mometazonem nie zapewnił oczekiwanego efektu. Najlepsze wyniki osiągnięto dopiero wtedy, gdy mometazon i MgSt zostały przetworzone wspólnie.

Autorzy zwracają uwagę, że jest to proces jednoetapowy. Z technologicznego punktu widzenia może to upraszczać produkcję w porównaniu z metodami wymagającymi wielu etapów modyfikacji lub stosowania większej ilości substancji pomocniczych. Stężenie MgSt pozostawało niewielkie, ponieważ stosunek mometazonu do stearynianu magnezu wynosił 99:1.

Potencjalną korzyścią jest uzyskanie materiału o wąskim rozkładzie wielkości cząstek, wysokiej frakcji emitowanej, akceptowalnej frakcji drobnych cząstek i bardziej powtarzalnym dostarczaniu dawki. Są to cechy istotne podczas projektowania zawiesinowych produktów pMDI.

Wyników nie należy utożsamiać z poprawą leczenia astmy

Chociaż w tytule publikacji wskazano zastosowanie w terapii astmy, badanie miało charakter formulacyjny. Nie oceniano kontroli objawów, czynności płuc, częstości zaostrzeń, zapotrzebowania na leczenie doraźne ani jakości życia pacjentów.

Nie można zatem stwierdzić, że współprzetworzony aerozol działa klinicznie lepiej niż dostępne preparaty mometazonu. Można natomiast uznać, że w warunkach laboratoryjnych zapewniał bardziej powtarzalną dawkę i odpowiednie właściwości aerodynamiczne.

Droga od obiecującej formulacji do produktu leczniczego wymaga dalszej oceny. Obejmuje ona między innymi pełną charakterystykę fizykochemiczną, badania stabilności prowadzone zgodnie z wymaganiami regulacyjnymi, ocenę zgodności z zaworem, pojemnikiem i propelentem, walidację procesu produkcyjnego oraz – zależnie od strategii rozwoju produktu – badania farmakokinetyczne, porównawcze lub kliniczne.

Najważniejsze ograniczenia dostępnych informacji

Publicznie dostępna część publikacji zawiera abstrakt, najważniejsze punkty pracy oraz dane bibliograficzne. Nie pozwala natomiast szczegółowo ocenić całego warsztatu badawczego.

W abstrakcie nie przedstawiono między innymi:

• dokładnych parametrów suszenia rozpyłowego,
• rodzaju i składu propelentu zastosowanego w pMDI,
• charakterystyki zaworów, pojemników i elementów dozujących,
• liczby wykonanych powtórzeń i liczby badanych serii,
• pełnych wartości rozrzutu oraz wyników analiz statystycznych,
• szczegółowej definicji frakcji drobnych cząstek,
• warunków sześciomiesięcznego przechowywania,
• danych dotyczących stabilności chemicznej mometazonu,
• badań bezpieczeństwa, farmakokinetyki lub skuteczności klinicznej.

Wyniki należy więc interpretować jako dowód wykonalności technologicznej i korzystnego zachowania aerozolu w badaniach laboratoryjnych. Są one wartościowe dla dalszego rozwoju formulacji, ale nie wystarczają jeszcze do formułowania zaleceń terapeutycznych.

Wnioski

Wspólne suszenie rozpyłowe mometazonu i stearynianu magnezu w stosunku 99:1 poprawiło jednorodność dostarczanej dawki w zawiesinowym inhalatorze pMDI. Współprzetworzona formulacja dostarczała 90–100 proc. dawki nominalnej, osiągała frakcję emitowaną na poziomie 95 proc. i frakcję drobnych cząstek wynoszącą około 30 proc.

Kluczowe znaczenie miał sposób przygotowania materiału. Proste fizyczne zmieszanie stearynianu magnezu z nieprzetworzonym mometazonem nie zapewniało odpowiedniej powtarzalności dawkowania. Najlepsze rezultaty uzyskano po jednoetapowym współprzetwarzaniu obu składników.

Parametry aerodynamiczne i powtarzalność dawki nie uległy istotnemu pogorszeniu po sześciu miesiącach przechowywania. Wyniki wspierają dalszy rozwój tej technologii, ale pozostają danymi in vitro i nie dowodzą większej skuteczności klinicznej mometazonu u pacjentów z astmą.

Źródło: Drug Delivery and Translational Research, Consistent aerodynamic performance and content uniformity of mometasone-magnesium stearate co-processed aerosols for asthma therapy.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-026-02192-9