Pierwotna dyskineza rzęsek – gdzie dziś jesteśmy w diagnostyce i leczeniu pacjentów z PCD?

Pierwotna dyskineza rzęsek, czyli primary ciliary dyskinesia (PCD), pozostaje jedną z najbardziej wymagających diagnostycznie chorób rzadkich układu oddechowego. To schorzenie uwarunkowane genetycznie prowadzi do zaburzenia ruchu rzęsek, upośledzenia klirensu śluzowo-rzęskowego, a w konsekwencji do nawracających zakażeń dróg oddechowych, przewlekłego zapalenia zatok, zapaleń ucha środkowego, rozstrzeni oskrzeli, a także problemów z płodnością. Autorzy opublikowanej w J. Clin. Med. pracy podkreślają, że PCD wymaga wieloetapowego postępowania diagnostycznego i interdyscyplinarnej opieki, ponieważ nadal nie istnieje pojedynczy test o jednocześnie wysokiej czułości i swoistości, który definitywnie potwierdzałby rozpoznanie.

Co istotne, omawiana publikacja nie jest klasycznym badaniem klinicznym, lecz przeglądem narracyjnym. Autorzy przeprowadzili ustrukturyzowane wyszukiwanie piśmiennictwa w bazach PubMed, Embase i Scopus, wykorzystując słowa kluczowe związane z PCD, diagnostyką rzęsek, fizjoterapią oddechową, rhDNase, CRISPR/Cas9 i zespołem Kartagenera. Do analizy włączono 95 publikacji, obejmujących prace oryginalne, przeglądy narracyjne, przeglądy systematyczne i książki. Sam dobór materiału miał charakter opisowy, bez schematu PRISMA, a celem było syntetyczne przedstawienie aktualnej wiedzy dotyczącej genetyki, diagnostyki i leczenia PCD. Ta uwaga metodologiczna jest ważna, ponieważ pokazuje, że artykuł stanowi szeroką syntezę dostępnych danych, a nie prezentację nowych, własnych wyników jednego badania interwencyjnego.

PCD: Choroba o dużej heterogenności genetycznej i klinicznej

Jednym z najważniejszych przesłań przeglądu jest skala złożoności genetycznej PCD. Autorzy wskazują, że z chorobą wiąże się ponad 40–50 genów, a liczba ta nadal rośnie wraz z postępem badań molekularnych. Mutacje dotyczą białek niezbędnych dla budowy, ruchu i regulacji czynności rzęsek. Szczególne znaczenie mają zaburzenia genów związanych z ramionami dyneinowymi, kompleksami promienistymi, organizacją mikrotubul i aparatem centralnym. Najczęściej mutowanym locus pozostaje DNAH5, który jest uznawany za najczęstszą genetyczną przyczynę PCD. Autorzy zwracają również uwagę, że mutacje w CCDC39 i CCDC40 wiążą się zwykle z cięższym przebiegiem choroby, gorszą czynnością płuc i większą skłonnością do wczesnego rozwoju rozstrzeni oskrzeli niż klasyczne defekty zewnętrznych ramion dyneinowych.

W praktyce klinicznej oznacza to, że PCD nie jest jedną jednostką o jednolitym fenotypie, lecz spektrum zaburzeń. U części chorych dominują ciężkie objawy od pierwszych miesięcy życia, u innych obraz kliniczny jest bardziej dyskretny i przez lata bywa mylony z astmą, przewlekłym zapaleniem zatok, przewlekłym zapaleniem oskrzeli albo „nawracającymi infekcjami wieku dziecięcego”. To właśnie ta heterogenność powoduje częste opóźnienia rozpoznania, mimo że pierwsze symptomy często są obecne bardzo wcześnie.

Jakie objawy powinny nasuwać podejrzenie pierwotnej dyskinezy rzęsek (PCD)?

Przegląd przypomina, że PCD należy podejrzewać szczególnie u dzieci z codziennym mokrym kaszlem od wczesnego niemowlęctwa, przewlekłym nieżytem nosa, nawracającym zapaleniem ucha środkowego, niedosłuchem przewodzeniowym, wczesnymi rozstrzeniami oskrzeli oraz zaburzeniami laterality, takimi jak situs inversus lub heterotaksja. Autorzy podają, że częstość PCD szacuje się na około 1:7500 do 1:20 000 żywych urodzeń, ale rzeczywista częstość może być wyższa z powodu niedodiagnozowania. Wśród dzieci ponad 80% noworodków z PCD wymaga wsparcia oddechowego w pierwszej dobie życia, a około 75% pacjentów ma problemy laryngologiczne z zajęciem ucha środkowego.

To bardzo ważne z punktu widzenia pediatry, pulmonologa, laryngologa i fizjoterapeuty oddechowego. Noworodek donoszony z niewyjaśnioną niewydolnością oddechową, dziecko z codziennym mokrym kaszlem i permanentnym katarem czy pacjent z nawracającymi infekcjami dolnych dróg oddechowych oraz odwróceniem trzewi nie powinien być oceniany wyłącznie przez pryzmat częstych infekcji. W takich przypadkach PCD musi znaleźć się wysoko w diagnostyce różnicowej. Autorzy przypominają wręcz, że jeśli u dziecka występują co najmniej dwa z czterech elementów: niewydolność oddechowa noworodka u dziecka urodzonego o czasie, wada laterality, codzienny mokry kaszel od niemowlęctwa lub przewlekły niesezonowy nieżyt nosa, konieczna jest szybka diagnostyka w kierunku PCD.

Najważniejszy wynik przeglądu: nie ma jednego testu rozstrzygającego

Kluczowym wnioskiem pracy jest potwierdzenie, że rozpoznanie PCD nadal musi opierać się na podejściu skojarzonym. Autorzy jednoznacznie wskazują, że nie opracowano złotego standardu diagnostycznego. Dlatego rozpoznanie wymaga łączenia obrazu klinicznego z badaniami specjalistycznymi, takimi jak oznaczanie donosowego tlenku azotu (nNO), szybka wideomikroskopia ruchu rzęsek (HSVA), transmisyjna mikroskopia elektronowa (TEM), immunofluorescencja oraz badania genetyczne.

To właśnie brak jednego testu o wystarczającej czułości i swoistości jest główną przyczyną opóźnień diagnostycznych. Z punktu widzenia praktyki klinicznej przegląd ma tu duże znaczenie, bo porządkuje hierarchię i ograniczenia poszczególnych metod.

Badania genetyczne – coraz większa rola, ale nie pełna odpowiedź w sprawie pierwotnej dyskinezy rzęsek

Jednym z najmocniejszych punktów współczesnej diagnostyki PCD są techniki sekwencjonowania nowej generacji. Autorzy przeglądu zwracają uwagę, że dzięki NGS mutacje można wykryć w około 70% przypadków PCD, a nowoczesne panele genetyczne, sekwencjonowanie całego egzomu lub genomu umożliwiają potwierdzenie rozpoznania u 70–94% pacjentów z objawami sugerującymi chorobę, nawet wtedy, gdy inne badania, w tym mikroskopia elektronowa, są niejednoznaczne lub prawidłowe. Jednocześnie badania genetyczne nie wykluczają PCD, ponieważ około 35% genów odpowiedzialnych za rozwój choroby może pozostawać nadal nieznanych.

To bardzo praktyczny wniosek. Po pierwsze, genetyka staje się coraz silniejszym filarem rozpoznania, szczególnie tam, gdzie dostęp do zaawansowanej diagnostyki czynnościowej jest ograniczony. Po drugie, ujemny wynik badania genetycznego nie zamyka diagnostyki. W realiach poradni chorób rzadkich, pulmonologii dziecięcej i ośrodków referencyjnych oznacza to konieczność dalszego postępowania diagnostycznego, jeśli fenotyp chorego pozostaje przekonujący.

TEM, nNO i HSVA – co pokazują dane?

W odniesieniu do transmisyjnej mikroskopii elektronowej autorzy podkreślają, że mimo historycznie bardzo ważnej roli, metoda ta ma istotne ograniczenia. TEM wykrywa typowe defekty ultrastrukturalne jedynie u około 70–79% pacjentów z PCD, co oznacza, że u 21–30% chorych obraz ultrastrukturalny może pozostawać prawidłowy pomimo obecności choroby. To szczególnie istotne w wariantach związanych z mutacją DNAH11, gdzie klasyczna ultrastruktura może być prawidłowa.

Donosowy tlenek azotu pozostaje przydatnym testem przesiewowym, ponieważ stężenia nNO są u pacjentów z PCD zwykle niskie. Autorzy przypominają jednak, że nNO nie może samodzielnie potwierdzać rozpoznania, bo obniżone wartości występują także w innych chorobach układu oddechowego, w tym w mukowiscydozie i przewlekłym zapaleniu zatok. Badanie to najlepiej sprawdza się u dzieci od 5. roku życia, które są w stanie współpracować podczas procedury.

Bardzo mocno wybrzmiewa rola HSVA. Autorzy przywołują dane, według których ocena zarówno częstotliwości, jak i wzorca ruchu rzęsek może osiągać czułość rzędu 96–100% i swoistość 91–96%. Co więcej, powtarzanie HSVA na trzech odrębnych próbkach zwiększa swoistość diagnostyczną. To sprawia, że HSVA jawi się jako jedna z najbardziej wartościowych metod funkcjonalnych, zwłaszcza gdy jest wykonywana w doświadczonych ośrodkach według wystandaryzowanych protokołów. Autorzy przypominają przy tym, że nie wystarczy ocena samej częstotliwości ruchu rzęsek – niektóre warianty PCD mogą wykazywać prawidłową lub nawet zwiększoną częstotliwość, ale nieprawidłowy wzorzec ruchu.

Nowe technologie diagnostyczne – tomografia 3D, immunofluorescencja, hodowle komórkowe i organoidy

Jednym z najciekawszych obszarów opisanych w przeglądzie są nowoczesne metody wspomagające diagnostykę przypadków niejednoznacznych. Trójwymiarowa tomografia elektronowa pozwala na bardzo precyzyjną analizę architektury rzęsek i może ujawniać subtelne defekty niewidoczne w klasycznym TEM. Autorzy cytują dane wskazujące, że u pacjentów z mutacją DNAH11 wykazano ponad 25-procentowe zmniejszenie objętości proksymalnych zewnętrznych ramion dyneinowych, czego nie można było zobaczyć w rutynowej mikroskopii elektronowej.

Duże znaczenie przypisano też immunofluorescencji, która umożliwia ocenę lokalizacji kluczowych białek rzęskowych, takich jak DNAH5, DNAH11, DNALI1, GAS8, RSPH4A czy RSPH9. Zaletami tej metody są krótszy czas oczekiwania na wynik, niższy koszt i możliwość wykrywania części defektów niewidocznych w TEM. Jednocześnie prawidłowy wynik nie wyklucza choroby, ponieważ nie wszystkie mutacje wpływają na ekspresję lub lokalizację badanych białek.

Szczególnie interesujące są również modele komórkowe i organoidowe. W hodowlach ALI komórki pacjentów z mutacjami utraty funkcji CFAP300 wykazywały całkowitą nieruchomość rzęsek, a w organoidach dróg oddechowych pochodzących od pacjentów z PCD obserwowano defekty ruchu rzęsek i zaburzenia ultrastrukturalne zależne od konkretnej mutacji. Z kolei trójwymiarowe sferoidy eksplantacyjne 3D-E pozwalały odróżnić chorych na PCD od zdrowych osób z wysoką skutecznością, a autorzy przywołują odsetek powodzenia metody na poziomie 82%. Jeszcze dalej idzie Conditional Reprogramming Culture, gdzie skuteczność uzyskania hodowli przekracza 90%, co czyni tę metodę bardzo cenną w medycynie precyzyjnej i diagnostyce trudnych przypadków.

Co pokazują badania dotyczące leczenia pierwotnej dyskinezy rzęsek?

Przegląd wyraźnie pokazuje, że leczenie PCD nadal ma przede wszystkim charakter objawowy i prewencyjny. Główne cele to ograniczanie liczby zakażeń, poprawa oczyszczania dróg oddechowych, spowalnianie uszkodzenia płuc i leczenie powikłań laryngologicznych. Jednocześnie autorzy bardzo uczciwie zaznaczają, że jakość dowodów dla wielu strategii terapeutycznych pozostaje ograniczona.

Najmocniejsze dane dotyczą antybiotykoterapii przewlekłej azytromycyną. W badaniu BESTCILIA, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym w sześciu europejskich ośrodkach leczenia PCD, oceniono 6-miesięczne stosowanie azytromycyny u 90 pacjentów. Wniosek był jednoznaczny: terapia podtrzymująca może zmniejszać liczbę zaostrzeń, ograniczać potrzebę dodatkowych antybiotyków i pomagać zapobiegać nieodwracalnemu uszkodzeniu płuc. To jeden z najważniejszych praktycznych wyników przywoływanych w całym przeglądzie.

Znacznie słabsze są dane dla środków mukolitycznych i hiperosmolarnych. W przypadku hipertonicznego roztworu soli autorzy przywołują pierwsze prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z udziałem 22 dorosłych pacjentów z PCD. Po 3 miesiącach nebulizacji 7% NaCl, w porównaniu z 0,9% NaCl, odnotowano poprawę jedynie w subiektywnej ocenie stanu zdrowia, bez mocnych dowodów na poprawę kluczowych parametrów czynnościowych, co ogranicza siłę tych wniosków.

Równie ostrożnie autorzy oceniają rolę dornazy alfa. W przeglądzie opisano pojedyncze przypadki, w tym 14-letniej dziewczynki, u której po 4 tygodniach leczenia rhDNase uzyskano poprawę objawów i 20-procentowy wzrost FEV1 utrzymujący się przez 4 miesiące, a także opis dwojga rodzeństwa, u którego poprawa kliniczna i czynnościowa ustępowała po odstawieniu terapii. Problem polega jednak na tym, że są to jedynie opisy przypadków, a więc dowody niskiej jakości, niewystarczające do rutynowego rekomendowania takiego leczenia wszystkim pacjentom z PCD.

Fizjoterapia oddechowa pozostaje filarem opieki nad pacjentem z pierwotną dyskinezą rzęsek

Z perspektywy codziennej praktyki bardzo ważny jest fragment poświęcony fizjoterapii. Autorzy podkreślają, że techniki oczyszczania dróg oddechowych pozostają centralnym elementem leczenia PCD. Wymieniają urządzenia PEP, kamizelki oscylacyjne, manualną fizjoterapię klatki piersiowej, drenaż ułożeniowy i drenaż autogeniczny.

Interesujący jest także przywołany wynik badania porównującego dzieci z PCD i zdrowe dzieci pod kątem reakcji na wysiłek fizyczny oraz salbutamol. Parametry czynności płuc, takie jak FEV1, FVC i PEFR, były u dzieci z PCD wyjściowo obniżone, ale wysiłek fizyczny powodował u nich istotny wzrost PEFR, większy niż po inhalacji salbutamolu. Autorzy interpretują to jako argument, że u dzieci z PCD aktywność fizyczna może być skuteczniejszą metodą rozszerzania oskrzeli i wspierania ewakuacji śluzu niż sam β2-mimetyk. To ważna obserwacja dla fizjoterapeutów oddechowych i zespołów prowadzących rehabilitację.

Laryngologia – obszar często niedoceniany w pierwotnej dyskinezie rzęsek

Artykuł silnie akcentuje, że PCD nie jest wyłącznie chorobą płuc. Przewlekły nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie zatok i wysiękowe zapalenie ucha środkowego stanowią część fenotypu choroby i mogą istotnie wpływać na słuch, rozwój mowy oraz jakość życia. Autorzy przypominają, że zgodnie z zaleceniami EPOS 2020 PCD należy do przyczyn wtórnego przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. W postępowaniu u dzieci rekomendowane są płukanie nosa solą i donosowe glikokortykosteroidy, natomiast nie ma dowodów na skuteczność rutynowej antybiotykoterapii czy leków dodatkowych, takich jak antyhistaminiki lub mukolityki, jeśli nie ma wskazań z powodu współchorobowości.

W przypadkach opornych na leczenie zachowawcze można rozważyć leczenie operacyjne. Autorzy przywołują opisy trójki dzieci z PCD, u których po FESS uzyskano istotną poprawę objawów, spadek liczby hospitalizacji i mniejsze zapotrzebowanie na leczenie farmakologiczne. Cytują też badanie 24 pacjentów, u których po ESS, połączonym z leczeniem uzupełniającym, obserwowano po 12 miesiącach poprawę objawów przewlekłego zapalenia zatok, stabilizację czynności płuc, a u części chorych ograniczenie nawrotów infekcji Pseudomonas aeruginosa w płucach.

Terapie przyszłości – mRNA, wektory wirusowe, CRISPR/Cas9

Najbardziej perspektywiczny fragment przeglądu dotyczy terapii przyczynowych. Autorzy opisują eksperymentalne podejście polegające na inhalacyjnym dostarczaniu mRNA DNAI1 z wykorzystaniem nanocząstek lipidowych. W badaniach na ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli i w płucach naczelnych nieczłowiekowatych uzyskano ekspresję egzogennego białka DNAI1, jego wbudowanie do aksonemy oraz przywrócenie ruchu rzęsek. Co szczególnie ciekawe, obecność białka utrzymywała się nawet do 24 dni po pojedynczej dawce. Autorzy słusznie zaznaczają jednak, że są to wyniki wstępne i na niskim poziomie dowodów, choć bardzo obiecujące.

Podobnie ostrożnie oceniana jest terapia genowa z użyciem wektorów AAV lub lentiwirusowych oraz edycja genów CRISPR/Cas9. Z jednej strony jest to potencjalna droga do leczenia przyczynowego, z drugiej – istnieją poważne ograniczenia techniczne, m.in. pojemność wektorów, immunogenność i trudność wielokrotnego dawkowania. Mimo to kierunek rozwoju jest jasny: przyszłość PCD leży w medycynie precyzyjnej, terapii molekularnej i coraz lepszym powiązaniu genotypu z fenotypem.

Co naprawdę wynika z tego przeglądu?

Najważniejszy praktyczny wniosek z publikacji jest następujący: w PCD najważniejsze jest wczesne podejrzenie choroby i skierowanie chorego do ośrodka, który potrafi połączyć ocenę kliniczną z diagnostyką funkcjonalną, ultrastrukturalną i molekularną. Artykuł nie oferuje jednej nowej „rewolucyjnej” metody, ale bardzo jasno pokazuje, że największy postęp dokonał się w łączeniu technologii. Genetyka staje się coraz skuteczniejsza, HSVA pozostaje jedną z najsilniejszych metod funkcjonalnych, immunofluorescencja i tomografia 3D pomagają w przypadkach z prawidłowym TEM, a modele komórkowe i organoidowe otwierają drogę do terapii spersonalizowanych. Leczenie wciąż opiera się przede wszystkim na fizjoterapii oddechowej, kontroli zakażeń i opiece laryngologicznej, ale pojawiają się pierwsze realne sygnały, że leczenie przyczynowe może w kolejnych latach przestać być wyłącznie koncepcją eksperymentalną.

Dla klinicystów oznacza to potrzebę większej czujności diagnostycznej. Dla fizjoterapeutów – potwierdzenie centralnej roli technik oczyszczania dróg oddechowych i aktywności fizycznej. Dla naukowców – jasny sygnał, że przyszłość badań nad pierwotna dyskinezą rzęsek będzie należała do zintegrowanych modeli genetyczno-funkcjonalnych. Dla pacjentów i ich rodzin – nadzieję, że choroba, która przez lata była rozpoznawana późno i leczona wyłącznie objawowo, wchodzi w etap bardziej precyzyjnej diagnostyki i coraz bardziej celowanych terapii.

Źródło: J. Clin. Med., Primary Ciliary Dyskinesia–Current Diagnostic and Therapeutic Approach.
DOI: https://doi.org/10.3390/jcm14196808