Ototoksyczność antybiotyków: od mechanizmów molekularnych do praktyki klinicznej

Ototoksyczność antybiotyków pozostaje istotnym, choć niedostatecznie rozpoznawanym problemem klinicznym. Aminoglikozydy powodują trwały niedosłuch odbiorczy u 2–25% leczonych pacjentów, a uszkodzenie przedsionka u nawet 60% [1, 2]. Mechanizmy te są obecnie dobrze poznane na poziomie molekularnym: polikationowe cząsteczki aminoglikozydów wnikają do komórek rzęsatych (zwanych inaczej komórkami słuchowymi, rzęskowymi lub włoskowatymi) przez kanały mechanotransdukcji, tworzą kompleksy z wewnątrzkomórkowym żelazem, generują silnie toksyczne reaktywne formy tlenu w reakcji Fentona i indukują nieodwracalną apoptozę oraz nekroptozę [3, 4]. Ponieważ u ssaków nie dochodzi do regeneracji komórek rzęsatych ślimaka, powstały w ten sposób ubytek słuchu ma charakter trwały.

Kluczowe znaczenie ma mutacja mitochondrialnego DNA m.1555A>G w genie MT-RNR1, występująca u ok. 1 na 500 Europejczyków, która predysponuje nosicieli do wystąpienia głębokiej głuchoty nawet po pojedynczej dawce aminoglikozydu – a mimo to rutynowe badania genetyczne przed wdrożeniem leczenia wciąż nie są przeprowadzane w większości krajów, w tym w Polsce [5, 6, 7]. Poza aminoglikozydami, udokumentowany potencjał ototoksyczny posiadają glikopeptydy, makrolidy, polimyksyny i tetracykliny, choć leki te różnią się mechanizmami działania, częstością wywoływania ototoksyczności i odwracalnością uszkodzeń [8, 9].

 

Grupy antybiotyków o potencjale ototoksycznym

1.1. Aminoglikozydy – najważniejsze klinicznie antybiotyki ototoksyczne

Aminoglikozydy powodują ototoksyczność nawet u 20% pacjentów otrzymujących wielodniową terapię dożylną, przy czym częstość ta waha się od 2 do 57% w zależności od metod monitorowania i przyjętej definicji [1, 10].

Neomycyna jest aminoglikozydem o największej toksyczności dla ślimaka – zbyt toksycznym do stosowania ogólnoustrojowego – który może wywołać całkowitą, trwałą głuchotę po zastosowaniu dawek doustnych przekraczających 1 g/dobę przez ponad tydzień [9, 11].

Amikacyna i kanamycyna działają toksycznie przede wszystkim na ślimak: amikacyna powoduje niedosłuch w paśmie wysokich częstotliwości w 24% cykli leczenia w standardowych dawkach. Uszkodzenie ślimaka koreluje silnie z dawką skumulowaną (średnio 24 g u pacjentów, u których wystąpił niedosłuch, w porównaniu do 9,6 g u pozostałych) oraz podwyższonym stężeniem minimalnym leku powyżej 10 µg/ml [12].

Gentamycyna i streptomycyna działają toksycznie przede wszystkim na przedsionek. Wybiórcza toksyczność przedsionkowa gentamycyny jest wykorzystywana terapeutycznie do farmakologicznej ablacji błędnika drogą dobębnową w opornej na leczenie chorobie Ménière’a. Z kolei streptomycyna może powodować ciężką, obustronną westybulopatię, manifestującą się oscylopsją i ataksją [2, 13].

Tobramycyna uszkadza oba układy w podobnym stopniu [1].

Molekularne podstawy różnic w selektywności wobec ślimaka i przedsionka pomiędzy poszczególnymi aminoglikozydami pozostają nieznane. Wiadomo, że modyfikacje strukturalne mają znaczenie: przekształcenie streptomycyny w dihydrostreptomycynę zmienia główny cel toksyczności z przedsionka na ślimak [2].

Cechą charakterystyczną ototoksyczności aminoglikozydów jest jej opóźniony i postępujący charakter – leki te są eliminowane z tkanek ślimaka przez okres do 11 miesięcy. Oznacza to, że niedosłuch może się pojawić lub pogłębić nawet wiele tygodni po zakończeniu leczenia, dlatego konieczne jest monitorowanie pacjentów przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii [14, 3].

1.2. Wankomycyna – dyskusyjna toksyczność samoistna, potwierdzona synergia z aminoglikozydami

Kwestia, czy wankomycyna jest ototoksyczna w monoterapii przy stężeniach terapeutycznych, pozostaje niejednoznaczna. Retrospektywna analiza 89 pacjentów leczonych przez ok. 27 dni wykazała, że 12% rozwinęło wysokoczęstotliwościowy niedosłuch, ze znamiennie wyższym ryzykiem u pacjentów powyżej 53. roku życia (19%) [15]. Jednak badanie przekrojowe pacjentów otrzymujących wankomycynę przez 14 lub więcej dni wykazało jedynie 3% umiarkowanego do ciężkiego niedosłuchu [16]. Według stanu na 1989 rok wszystkie udokumentowane przypadki trwałego czuciowo-nerwowego niedosłuchu przypisywanego wankomycynie dotyczyły jednoczesnego stosowania aminoglikozydów [8].

Badania na świnkach morskich wykazują, że wankomycyna w monoterapii w dawkach 100–200 mg/kg nie powoduje istotnej utraty zewnętrznych komórek słuchowych, lecz te same dawki w połączeniu z gentamycyną wywołują dramatyczne zniszczenie komórek słuchowych – wankomycyna zwiększa przepuszczalność komórek słuchowych, ułatwiając selektywną akumulację aminoglikozydów [8, 17]. Ta synergistyczna interakcja ma bezpośrednie znaczenie kliniczne, gdyż połączenia wankomycyny z aminoglikozydami są powszechne w empirycznych schematach leczenia posocznicy.

1.3. Makrolidy – ototoksyczność zależna od dawki, zwykle odwracalna

Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2024 roku, obejmujące 13 badań i ponad 1,1 miliona pacjentów, wykazały, że stosowanie makrolidów wiąże się ze skumulowanym ilorazem szans utraty słuchu wynoszącym 1,25 (95% CI 1,07–1,47) [18]. Erytromycyna wykazuje najwyraźniejszą zależność typu dawka-efekt: niedosłuch występuje u 16% pacjentów przy dawce 2 g/dobę, lecz już u 53% przy dawce 4 g/dobę, szczególnie w przypadku dożylnego podawania dużych dawek u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek [8, 19].

Wzorzec niedosłuchu jest charakterystyczny: obustronny, symetryczny, względnie płaski niedosłuch odbiorczy rzędu 40–50 dB z zachowaną dyskryminacją mowy, rozwijający się zwykle w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Mechanizm ten polega na upośledzeniu wydzielania jonów potasu w prążku naczyniowym (stria vascularis), co prowadzi do odwracalnego obniżenia potencjału śródślimakowego bez obumierania komórek rzęsatych. Wśród 78 potwierdzonych audiometrycznie przypadków niedosłuchu związanego z makrolidami opisanych w 44 badaniach, w 92,3% z nich objawy ustąpiły po odstawieniu leku, zwykle w ciągu 1–3 tygodni [8, 20].

Azytromycyna – ototoksyczność występuje rzadziej, lecz jest udokumentowana. Pierwsze doniesienia dotyczyły pacjentów z HIV/AIDS, u których stosowano długotrwałą terapię dużymi dawkami z powodu zakażenia Mycobacterium avium complex, choć opisano również pojedyncze przypadki nieodwracalnego niedosłuchu po standardowych, krótkich cyklach leczenia [21, 22].

 

1.4. Inne antybiotyki o udokumentowanym potencjale ototoksycznym

Minocyklina wywołuje objawy ze strony przedsionka (zawroty głowy, nudności, ataksję) u 1–86% pacjentów w zależności od populacji. Zazwyczaj pojawiają się one w ciągu 24–48 godzin i ustępują całkowicie w ciągu 48 godzin od odstawienia leku. Nie jest to prawdziwa toksyczność przedsionkowa – wysoka lipofilność minocykliny umożliwia jej przenikanie przez barierę krew-mózg, co powoduje ośrodkowe objawy przedsionkowe, a nie uszkodzenie komórek rzęsatych ucha wewnętrznego [23, 24].

Polimyksyny (kolistyna, polimyksyna B) wykazują potencjał ototoksyczny głównie po podaniu miejscowym do ucha środkowego. Badania na zwierzętach dowodzą, że po podaniu do ucha środkowego polimyksyna B powoduje rozleglejsze uszkodzenie ślimaka niż neomycyna, jednak znaczenie kliniczne tego faktu przy podaniu ogólnoustrojowym jest niewielkie [25, 26].

Dowody na ototoksyczność fluorochinolonów są wyjątkowo skąpe – preparaty stosowane miejscowo są konsekwentnie nietoksyczne dla komórek rzęsatych ślimaka i zaleca się je jako preferowaną alternatywę dla kropli zawierających aminoglikozydy [27]. Ototoksyczność po podaniu ogólnoustrojowym ogranicza się do rzadkich opisów przypadków; szumy uszne wymieniane są jako niezbyt częste działanie niepożądane (<1%) [8].

Linezolid nie jest uznawany za lek klasycznie ototoksyczny, chociaż jeden udokumentowany przypadek neuropatii słuchowej u noworodka (uszkodzenie nerwu, a nie komórek rzęsatych) prawdopodobnie odzwierciedla znany mechanizm jego toksyczności mitochondrialnej [28, 29].

Kapreomycyna, stosowana w schematach leczenia gruźlicy lekoopornej, powoduje niedosłuch u 0,7–25% pacjentów, uszkadzając zarówno ślimak, jak i przedsionek [8, 30].

 

Mechanizmy molekularne: od wniknięcia leku do śmierci komórki rzęsatej

2.1. Aminoglikozydy wnikają do komórek rzęsatych przez kanały mechanotransdukcji

Kompleks kanałów mechanotransdukcji (MET) – złożony z podjednostek TMC1/TMC2 zlokalizowanych na szczytach stereocyliów – stanowi główną drogę wnikania aminoglikozydów do komórek rzęsatych. Obecność funkcjonujących kanałów MET jest niezbędna do wystąpienia ototoksyczności: ich blokery (kurara, chinina, amiloryd) znacząco zmniejszają wychwyt aminoglikozydów, podczas gdy inhibitory endocytozy nie wykazują takiego działania [31, 32]. Siłą napędową jest tutaj znaczny gradient elektrochemiczny: dodatni potencjał śródślimakowy (+80 mV) w połączeniu z ujemnym potencjałem spoczynkowym komórki rzęsatej (od −40 do −70 mV) generuje wypadkowy gradient rzędu 120–150 mV. To właśnie on napędza dokomórkowy transport polikationowych cząsteczek aminoglikozydów przez nieselektywne pory kationowe o średnicy ok. 1,25 nm [3, 33].

Poza kanałami MET aminoglikozydy wnikają również przez kanały TRPV1 i TRPV4, wykazujące silniejszą ekspresję w zakręcie środkowym i podstawnym ślimaka. Taki rozkład kanałów przyczynia się do powstawania charakterystycznego gradientu uszkodzeń od podstawy w kierunku osklepka (szczytu), co wyjaśnia, dlaczego jako pierwsze upośledzeniu ulega słyszenie wysokich częstotliwości. Inhibitory TRPV1 znacząco redukują wnikanie aminoglikozydów i uszkodzenie komórek rzęsatych [34, 35]. Stan zapalny zwiększa ekspresję TRPV1 w ślimaku, nasilając tym samym niedosłuch polekowy. Kanały TRPA1 w błonie podstawno-bocznej stanowią dodatkową drogę wnikania – co istotne, 4-hydroksynonenal (endogenny produkt peroksydacji lipidów, którego stężenie wzrasta po ekspozycji na hałas) aktywuje TRPA1 i zwiększa wychwyt aminoglikozydów. Tłumaczy to na poziomie molekularnym dobrze znany mechanizm synergistycznego uszkadzającego działania hałasu i aminoglikozydów [36].

2.2. Kompleksy żelazowe i reakcja Fentona generują śmiercionośne rodniki hydroksylowe

Po wniknięciu do komórek rzęsatych aminoglikozydy inicjują niszczycielską kaskadę reakcji oksydacyjnych. Leki te wiążą się z mitochondrialnym 12S rRNA – strukturalnie podobnym do bakteryjnego 16S rRNA – hamując syntezę białek w mitochondriach. Zaburzona funkcja kompleksów łańcucha oddechowego prowadzi do nadprodukcji anionorodnika ponadtlenkowego, który z kolei uszkadza akonitazę mitochondrialną (enzym zawierający centrum żelazowo-siarkowe [4Fe-4S]), uwalniając wolne jony żelaza(II) (Fe²⁺) do macierzy mitochondrialnej [3, 4]. Równocześnie aminoglikozydy tworzą aktywne oksydoredukcyjnie kompleksy z jonami Fe³⁺, wykorzystując kwas arachidonowy jako donor elektronów.

Nagromadzone jony Fe²⁺ oraz nadtlenek wodoru H₂O₂ napędzają reakcję Fentona (Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH• + OH⁻), generując silnie toksyczne rodniki hydroksylowe – najbardziej reaktywne formy tlenu – które wywołują peroksydację lipidów, utlenianie białek i uszkodzenia DNA. Oksydaza NADPH (szczególnie izoforma NOX3, wykazująca silną i selektywną ekspresję w uchu wewnętrznym, oraz NOX2, ulegająca indukcji głównie w zewnętrznych komórkach rzęsatych zakrętu podstawnego) stanowi dodatkowe źródło powstawania anionorodnika ponadtlenkowego [37, 38]. Substancje chelatujące żelazo, takie jak deferoksamina, łagodzą ototoksyczność in vivo, co potwierdza kluczową rolę reakcji katalitycznych z udziałem kompleksów żelazo-aminoglikozyd [3].

2.3. Wiele szlaków śmierci komórkowej zbiega się w nieodwracalnym zniszczeniu komórek słuchowych

Sekwencja zdarzeń w czasie rozwija się w ciągu ok. 18 godzin: produkcja reaktywnych form tlenu rozpoczyna się w ciągu minut, aktywacja szlaku JNK następuje po 3 godzinach, wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia gwałtownie wzrasta po 4 godzinach, cytochrom c jest uwalniany po 12 godzinach, a ostateczny proces apoptozy dokonuje się po 18 godzinach [4, 39]. Dominuje wewnątrzpochodna (mitochondrialna) droga apoptozy: stres oksydacyjny wyzwala translokację białka Bax do mitochondriów, permeabilizacja błony mitochondrialnej uwalnia cytochrom c, który wiąże się z Apaf-1, tworząc apoptosom, co aktywuje kaspazę 9, a następnie kaspazę efektorową 3 [4, 40]. Równolegle szlak JNK/c-Jun – aktywowany przez ASK1 (jedyną kinazę MAP3K ulegającą znacznej nadekspresji po ekspozycji na aminoglikozydy) – napędza transkrypcję genów proapoptotycznych [41]. In vivo istotny udział ma również nekroptoza. Bhatt i wsp. (2019) wykazali, że zarówno nekroptoza zależna od RIPK3, jak i apoptoza zależna od kaspazy 8 współdziałają ze sobą: u myszy z nokautem genu RIPK3 wykazano przesunięcie progu słyszenia o ok. 30 dB w porównaniu do 50–60 dB u myszy typu dzikiego po podaniu kanamycyny, natomiast myszy z podwójnym nokautem genów kaspazy 8 i RIPK3 wykazywały przesunięcie progu jedynie o 15–20 dB. Inhibitor RIPK1 (nekrostatyna-1s) zapewniał w tym procesie farmakologiczną ochronę [42].

2.4. Dlaczego zewnętrzne komórki słuchowe giną pierwsze i dlaczego wysokie częstotliwości są tracone najwcześniej

Zewnętrzne komórki rzęsate (OHC) są bardziej podatne na uszkodzenie niż wewnętrzne (IHC), a komórki OHC w zakręcie podstawnym ślimaka są wrażliwsze niż komórki OHC w zakręcie szczytowym (osklepku). Kluczowym czynnikiem jest tutaj zdolność antyoksydacyjna: OHC w zakręcie podstawnym mają istotnie niższy poziom glutationu w porównaniu do komórek z zakrętu szczytowego. Sha i wsp. (2001) wykazali w hodowlach eksplantatów ślimaka eksponowanych na gentamycynę przez 5 godzin, że przeżyło ok. 90% OHC z zakrętu szczytowego, lecz mniej niż 30% z zakrętu podstawnego. Antyoksydanty (NAC, glutation, salicylan, mannitol) chroniły podstawne OHC, co dowodzi udziału mechanizmu wolnorodnikowego [43, 44]. Dodatkowe czynniki obejmują preferencyjną ekspresję kanałów TRPV1/TRPV4 oraz dominującą indukcję enzymu NOX2 w zakręcie podstawnym [38].

2.5. Ukryty niedosłuch: synaptopatia poprzedza śmierć komórek słuchowych

Nowe dowody naukowe wskazują, że aminoglikozydy uszkadzają synapsy wstążkowe zlokalizowane między wewnętrznymi komórkami rzęsatymi a włóknami nerwu słuchowego już w dawkach poniżej progu wywołującego śmierć komórki. Przy najniższych ototoksycznych stężeniach neomycyna, gentamycyna i paromomycyna redukują liczbę synaps wstążkowych IHC i obniżają amplitudę złożonego potencjału czynnościowego (CAP) bez jednoczesnej utraty komórek rzęsatych czy przesunięcia progu słyszenia – co stanowi definicję ukrytego niedosłuchu [45, 46]. Klinicznie objawia się to prawidłowym wynikiem audiogramu, lecz upośledzonym rozumieniem mowy w hałasie – jest to obraz kliniczny, który w konwencjonalnym monitorowaniu pacjenta może zostać całkowicie przeoczony [47].

Podatność genetyczna: jedna mutacja zmienia wszystko

3.1. Mutacja m.1555A>G czyni rybosomy mitochondrialne celem bakteryjnym

Mutacja mitochondrialnego DNA m.1555A>G w genie MT-RNR1 (kodującym 12S rRNA), po raz pierwszy opisana przez Prezanta i wsp. w 1993 roku, jest najważniejszym farmakogenetycznym czynnikiem determinującym ototoksyczność aminoglikozydów. Substytucja adeniny na guaninę w pozycji 1555 tworzy nową parę zasad Watsona-Cricka (G-C) na końcu przedostatniej helisy 12S rRNA, czyniąc strukturę drugorzędową miejsca akceptorowego (miejsca A) rybosomu mitochondrialnego bardziej podobną do odpowiadającego mu regionu dekodującego w bakteryjnym 16S rRNA. Ponieważ aminoglikozydy wywierają swoje działanie przeciwbakteryjne właśnie poprzez wiązanie się z miejscem A bakteryjnego 16S rRNA i zaburzanie dokładności translacji, to zwiększone podobieństwo strukturalne drastycznie nasila wiązanie leku ze zmutowanymi rybosomami mitochondrialnymi [5, 48, 49]. Skutkuje to poważnym zaburzeniem mitochondrialnej syntezy białek (redukcja o 28–50%).

Mutacja ta występuje u ok. 0,2% populacji europejskiej (1 na 500 osób), u 0,19–0,26% w brytyjskich kohortach urodzeniowych i jest istotnie częstsza w populacjach wschodnioazjatyckich (1,81%). Wśród pacjentów z niedosłuchem jej częstość sięga 3–14%, a w grupie osób głuchych, eksponowanych wcześniej na aminoglikozydy, nosicielami wariantu jest od 13% do 33% pacjentów [5, 50, 51]. Mutacja ta dziedziczy się w linii matczynej (mitochondrialnie) i prawie zawsze jest homoplazmatyczna.

Współwystępująca mutacja m.1494C>T jest znacznie rzadsza (0,18% u chińskich dzieci z niedosłuchem), lecz ma podobne znaczenie kliniczne [52].

3.2. Penetracja sięga blisko 100% przy ekspozycji na aminoglikozydy

Penetracja mutacji m.1555A>G w odniesieniu do wystąpienia niedosłuchu u nosicieli otrzymujących aminoglikozydy jest dramatycznie wysoka – w ponad 40 badaniach wykazano, że praktycznie u wszystkich nosicieli, którym podano te antybiotyki, rozwinął się niedosłuch. Co więcej, u wielu z nich doszło do powstania ciężkiego lub głębokiego, obustronnego niedosłuchu odbiorczego. Nawet pojedyncza dawka aminoglikozydu może spowodować u nich trwałą głuchotę [5, 6]. Co istotne, bez ekspozycji na aminoglikozydy, mutacja ta wykazuje wysoce zmienną penetrację, modulowaną przez jądrowe geny modyfikujące (warianty TRMU A10S, MTO1, GTPBP3, TFB1M) oraz kontekst haplotypu mitochondrialnego. W brytyjskiej kohorcie urodzeniowej z 1958 roku u 19 nosicieli w wieku 44–45 lat nie stwierdzono istotnych różnic w progach słyszenia w porównaniu z osobami bez tej mutacji [53].

3.3. Wytyczne kliniczne zalecają badania genetyczne przed leczeniem

Wytyczne CPIC (McDermott i wsp., 2022) zawierają silne zalecenie unikania aminoglikozydów u nosicieli wariantów m.1555A>G, m.1494C>T i m.1095T>C, chyba że ciężkość zakażenia i brak bezpiecznych alternatyw przeważają nad ryzykiem trwałego niedosłuchu [7]. Brytyjska agencja MHRA (styczeń 2021) zaleca, aby wykonanie badania genetycznego nie opóźniało pilnego wdrożenia leczenia aminoglikozydami, lecz powinno być ono rozważone przed terapią powtarzaną lub długotrwałą [54]. Wytyczne NICE HTE6 (2023) zarekomendowały wdrożenie w systemie NHS systemu Genedrive MT-RNR1 ID Kit – testu przyłóżkowego (POCT – point-of-care testing), który wykrywa mutację m.1555A>G z wymazu z błony śluzowej policzka w ok. 26 minut. Uznano go za strategię dominującą z punktu widzenia farmakoekonomiki (przynoszącą oszczędności i generującą więcej zyskanych lat życia skorygowanych o jego jakość – QALY – w porównaniu do braku testowania) [55, 56].

Warto podkreślić, że zatwierdzone przez FDA amerykańskie druki informacyjne dla aminoglikozydów nie zawierają obecnie informacji farmakogenomicznych dotyczących genu MT-RNR1. Z kolei polska Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) gentamycyny zawiera ostrzeżenie, że należy rozważyć leczenie alternatywne u pacjentów z rodzinnym obciążeniem istotnymi mutacjami lub głuchotą poaminoglikozydową [57].

W Polsce brakuje jednak specyficznych, krajowych wytycznych dotyczących badania MT-RNR1 przed zastosowaniem tych leków, co stanowi istotną lukę w praktyce klinicznej.

Warianty genów jądrowych (GSTT1, GSTM1, TPMT, COMT) były badane głównie w kontekście ototoksyczności cisplatyny i obecnie nie ma przekonujących dowodów łączących je z podatnością na aminoglikozydy. Nie powinny one zatem stanowić kryterium decyzyjnego przy przepisywaniu tej grupy antybiotyków [5].

 

Populacje o najwyższym ryzyku polekowego niedosłuchu

4.1. Mukowiscydoza: skumulowana ekspozycja na aminoglikozydy tworzy postępujące uszkodzenie

Pacjenci z mukowiscydozą (CF) są narażeni na najwyższą skumulowaną dawkę aminoglikozydów ze wszystkich grup chorych. Wynika to z powtarzanych przez całe życie cykli leczenia dożylną tobramycyną lub rzadziej gentamycyną z powodu zaostrzeń zakażenia Pseudomonas aeruginosa. Częstość występowania niedosłuchu odbiorczego u pacjentów z CF waha się od 0% do 47% w zależności od metodologii badania – standardowa audiometria niedoszacowuje skali problemu [58, 59, 60]. Audiometria wysokich częstotliwości oraz badanie otoemisji akustycznej (DPOAE) pozwalają wykryć ototoksyczność u 24% dzieci z CF otrzymujących dożylne aminoglikozydy [61].

Dorośli pacjenci z CF wykazują alarmującą progresję zmian: 48% z nich miało niedosłuch już przy pierwszym badaniu, a odsetek ten wzrósł do 64% w badaniu kontrolnym 4,4 roku później, co znacznie przekracza statystyki związane z fizjologicznym starzeniem się narządu słuchu.

U pacjentów, którzy przeszli dziesięć lub więcej dożylnych cykli leczenia, objawy ototoksyczności występowały w ok. 80% przypadków, w porównaniu do 48% u pacjentów z mniejszą liczbą cykli [62]. Dysfunkcja przedsionka dotyczyła 79% pacjentów z CF eksponowanych na aminoglikozydy [63]. Jednoczesne stosowanie aminoglikozydów drogą dożylną i wziewną było niezależnym czynnikiem predykcyjnym niedosłuchu w paśmie wysokich częstotliwości.

4.2. Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD)

Pacjenci z PCD, podobnie jak chorzy na mukowiscydozę, doświadczają nawracających zakażeń dróg oddechowych wymagających wielokrotnych cykli antybiotykoterapii, w tym stosowania aminoglikozydów. Choć dane epidemiologiczne dotyczące ototoksyczności aminoglikozydów u pacjentów specyficznie z PCD są bardziej ograniczone niż w przypadku CF, obowiązują tu te same mechanizmy kumulacji dawki i podatności genetycznej. Pacjenci z PCD wymagają takiego samego protokołu monitorowania audiologicznego jak pacjenci z CF przy każdym cyklu leczenia aminoglikozydami.

4.3. Noworodki i wcześniaki

Ok. 80% noworodków przebywających na Oddziałach Intensywnej Terapii Noworodka (OITN) i wykazujących cechy zakażenia otrzymuje empirycznie gentamycynę z ampicyliną przy przyjęciu, co czyni aminoglikozydy drugim najczęściej stosowanym lekiem u hospitalizowanych niemowląt [64, 65]. Częstość występowania niedosłuchu na OITN wynosi 2–4%, czyli dziesięciokrotnie więcej niż na standardowych oddziałach noworodkowych (0,1–0,3%). Niedojrzałość nerek przedłuża okres półtrwania aminoglikozydów, zwiększona objętość płynu zewnątrzkomórkowego zwiększa objętość dystrybucji leku, a noworodkowa bariera krew-błędnik wykazuje zwiększoną przepuszczalność [64].

Polski Program Powszechnych Przesiewowych Badań Słuchu u Noworodków (PPPBSuN) – jeden z największych na świecie programów tego typu, w ramach którego od 2002 roku przebadało ponad 7,9 miliona dzieci (pokrycie 97% populacji) – wykazał, że ekspozycja na leki ototoksyczne jest najczęstszym czynnikiem ryzyka (24,4%) wśród noworodków kierowanych do dalszej oceny audiologicznej [66, 67].

4.4. Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są narażeni na synergistyczne uszkodzenie słuchu wynikające z nakładania się niedosłuchu starczego (presbyacusis) na uszkodzenia ototoksyczne. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są związane z wiekiem obniżenie klirensu nerkowego, które przedłuża ekspozycję na lek, oraz polipragmazja, często obejmująca jednoczesne stosowanie wielu leków ototoksycznych [68, 11].

4.5. Pacjenci z niewydolnością nerek i dializowani

U pacjentów z niewydolnością nerek eliminacja aminoglikozydów jest zmniejszona, a między stężeniem kreatyniny w surowicy a okresem półtrwania leku istnieje liniowa korelacja. Nefrotoksyczność aminoglikozydów (częstość 8–26%) dodatkowo obniża klirens, tworząc błędne koło [11, 69]. Przewlekła choroba nerek sama w sobie może powodować niedosłuch odbiorczy poprzez uszkadzanie ślimaka przez toksyny mocznicowe i obniżenie aktywności Na⁺-K⁺-ATPazy.

4.6. Interakcje lekowe nasilające ototoksyczność

Synergistyczne działanie diuretyków pętlowych i aminoglikozydów to najgroźniejsza i najlepiej udokumentowana interakcja lekowa w tym kontekście. Diuretyki pętlowe uszkadzają połączenia ścisłe (tight junctions) w naczyniach krwionośnych prążka naczyniowego, przejściowo zaburzając barierę krew-ślimak i znacząco zwiększając jej przepuszczalność dla aminoglikozydów. W modelach zwierzęcych jednoczesne podanie kwasu etakrynowego i gentamycyny zwiększało stężenie maksymalne i okres półtrwania gentamycyny w perylimfie w stopniu odpowiadającym 20 iniekcjom samej gentamycyny [70, 11]. Interakcja ta jest szczególnie częsta i niebezpieczna na oddziałach intensywnej terapii.

4.7. Leczenie gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB)

Do czasu aktualizacji wytycznych WHO w 2018 roku, podawane w iniekcjach aminoglikozydy II rzutu stanowiły kluczowy element schematów leczenia MDR-TB. Całkowita częstość występowania niedosłuchu polekowego u pacjentów z MDR-TB leczonych kanamycyną, amikacyną lub kapreomycyną wynosiła 40,62% (95% CI 30,67–51,39%) [71]. W niektórych kohortach pacjentów otrzymujących kanamycynę odsetek ten przekraczał 75% [72]. Wytyczne WHO z lat 2018/2020 preferują obecnie schematy w pełni doustne (bedakilina, linezolid, klofazymina), właśnie w celu wyeliminowania problemu ototoksyczności [73].

Monitorowanie kliniczne: wykrywanie uszkodzenia zanim dotrze do częstotliwości mowy

5.1. Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM)

W przypadku konwencjonalnego, wielokrotnego dawkowania aminoglikozydów w ciągu doby, docelowe stężenia maksymalne (szczytowe) wynoszą 5–8 µg/ml dla gentamycyny/tobramycyny i 15–25 µg/ml dla amikacyny, przy stężeniach minimalnych (przed podaniem kolejnej dawki) wynoszących odpowiednio poniżej 2 µg/ml i 5 µg/ml [74, 75]. Progi toksyczności są dobrze zdefiniowane: stężenia maksymalne gentamycyny stale przekraczające 12–14 µg/ml lub minimalne powyżej 2 µg/ml zwiększają ryzyko ototoksyczności; w przypadku amikacyny ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia ślimaka korelują stężenia maksymalne powyżej 32 µg/ml lub minimalne powyżej 10 µg/ml [12, 74].

Dawkowanie raz na dobę (w wydłużonych odstępach czasu) (gentamycyna 5–7 mg/kg co 24 godziny) pozwala na osiągnięcie wyższych stężeń maksymalnych (16–20 µg/ml), lecz wymaga niewykrywalnych stężeń minimalnych, które ocenia się przy użyciu nomogramu Hartforda na podstawie pojedynczego oznaczenia stężenia wykonanego 6–14 godzin po podaniu dawki [75, 76].

W przypadku wankomycyny wytyczne ASHP/IDSA/PIDS/SIDP z 2020 roku przyniosły zmianę paradygmatu – przejście od monitorowania wyłącznie stężeń minimalnych (15–20 mg/l) do dawkowania opartego na wskaźniku AUC/MIC (docelowa wartość 400–600 mg·h/l w ciężkich zakażeniach MRSA). Podejścia opierające się jedynie na stężeniach minimalnych często generowały wartości AUC przekraczające 600 mg·h/l, co zwiększało ryzyko ostrego uszkodzenia nerek bez wymiernych korzyści klinicznych. Preferowaną metodą szacowania AUC jest oprogramowanie bayesowskie wykorzystujące populacyjne modele farmakokinetyczne [77, 78].

W polskiej praktyce klinicznej TDM aminoglikozydów jest zalecane, lecz rzadko rutynowo wdrażane. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków zaleca monitorowanie, gdy terapia trwa dłużej niż 72 godziny [79]. Jak zauważyli Narożny i wsp., praktyczne monitorowanie narządu słuchu i równowagi u każdego pacjenta otrzymującego lek ototoksyczny jest ze względów logistycznych niemożliwe [80].

5.2. Monitorowanie audiologiczne: audiometria rozszerzona wysokoczęstotliwościowa jako system wczesnego ostrzegania

Wytyczne ASHA (1994) i AAA (2009) definiują klinicznie istotne uszkodzenie ototoksyczne na podstawie trzech kryteriów (spełnienie jednego z nich jest wystarczające do postawienia diagnozy): obniżenie progu słyszenia o ≥20 dB dla dowolnej pojedynczej częstotliwości, obniżenie o ≥10 dB dla dwóch sąsiednich częstotliwości lub brak odpowiedzi dla trzech kolejnych częstotliwości, dla których wcześniej rejestrowano odpowiedź. Wszystkie zmiany muszą zostać potwierdzone w ponownym badaniu przeprowadzonym w ciągu 24 godzin [81, 82].

Audiometria wysokich częstotliwości (9–20 kHz) jest kluczowym elementem wczesnego wykrywania zmian. W przełomowym badaniu prospektywnym wykazano, że w 47% uszu doszło do rozwoju niedosłuchu podczas leczenia aminoglikozydami, a w 71% z nich zmiany wystąpiły najpierw w paśmie wysokich częstotliwości. Gdyby zastosowano wyłącznie konwencjonalną audiometrię (≤8 kHz), 36% przypadków z uszkodzeniem ototoksycznym zostałoby przeoczonych lub wykrytych z opóźnieniem [83]. Protokół SRO (Sensitive Range for Ototoxicity) – identyfikujący najwyższą słyszalną częstotliwość i badający 6 kolejnych częstotliwości poniżej tego progu (w krokach co 1/6 oktawy) – wykrywa ok. 90% początkowych zmian ototoksycznych, jednocześnie skracając czas badania [82, 84].

Otoemisje akustyczne produktów zniekształceń nieliniowych (DPOAE) zapewniają obiektywną ocenę funkcji zewnętrznych komórek rzęsatych do ok. 10 kHz, co jest idealnym rozwiązaniem u pacjentów niewspółpracujących i tych, u których nie można wykonać audiometrii subiektywnej. Za istotne klinicznie uważa się obniżenie amplitudy DPOAE o 6 dB lub więcej. rejestracja słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu (ABR) służy pacjentom, u których ocena subiektywna jest niemożliwa – w szczególności noworodkom i osobom w ciężkim stanie [81, 85]. Ze względu na opóźniony charakter uszkodzeń ototoksycznych, monitorowanie powinno odbywać się co tydzień podczas leczenia aminoglikozydami i być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

 

Prewencja i otoprotekcja

6.1. Optymalizacja dawkowania: dawkowanie w rozszerzonych odstępach

Dawkowanie aminoglikozydów raz na dobę (EID, extended-interval dosing) jest standardem postępowania w większości wskazań. Osiąganie wyższych stężeń maksymalnych optymalizuje działanie bakteriobójcze zależne od stężenia, a jednoczesne umożliwienie całkowitej eliminacji leku z organizmu przed podaniem kolejnej dawki zmniejsza zarówno nefrotoksyczność, jak i ototoksyczność w porównaniu z dawkowaniem wielokrotnym w ciągu doby [75, 76].

6.2. Aspiryna – najsilniejsze kliniczne dowody na otoprotekcję

Paradoksalnie, najsilniejsze dowody kliniczne na otoprotekcję podczas stosowania aminoglikozydów dotyczą aspiryny. Sha i wsp. (2006) przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 195 pacjentów otrzymujących gentamycynę, wykazując jej znaczące działanie ochronne [86]. Metaanaliza z 2025 roku, obejmująca dwa badania z aspiryną, wykazała współczynnik ryzyka ototoksyczności na poziomie 0,229 (95% CI 0,080–0,650; p=0,006) – są to najbardziej solidne i powtarzalne dowody kliniczne spośród wszystkich badanych substancji [87]. Mechanizm tego działania obejmuje zmiatanie wolnych rodników tlenowych, hamowanie translokacji jądrowej czynnika NF-κB (co blokuje apoptozę) oraz hamowanie szlaku kinazy PKCζ.

Warto zwrócić uwagę na pewien paradoks: aspiryna w niskich dawkach wykazuje działanie otoprotekcyjne przy jednoczesnym podawaniu z aminoglikozydami, podczas gdy salicylany w wysokich dawkach (>2 g/dobę) same powodują odwracalną ototoksyczność poprzez modulację białka (prestyny) i zmniejszenie przepływu krwi w ślimaku. Niski koszt sprawia, że aspiryna jest atrakcyjną opcją dla krajów rozwijających się, chociaż ryzyko wystąpienia zespołu Reye’a u dzieci ogranicza jej zastosowanie w pediatrii [86, 87].

6.3. N-acetylocysteina i inne badawcze otoprotektanty

N-acetylocysteina (NAC), jako prekursor glutationu i bezpośredni zmiatacz reaktywnych form tlenu (RFT), wykazuje obiecujące wyniki w badaniach klinicznych. Metaanaliza dwóch badań z użyciem NAC wykazała współczynnik ryzyka ototoksyczności na poziomie 0,112 (95% CI 0,032–0,395; p=0,0007), szczególnie u pacjentów dializowanych i otrzymujących aminoglikozydy. Typowe dawkowanie (600 mg doustnie dwa razy na dobę przez 2–4 tygodnie) jest dobrze tolerowane [87, 88].

Ebselen (SPI-1005), syntetyczny mimetyk peroksydazy glutationowej, jest najbardziej zaawansowany w badaniach klinicznych. Badania fazy 2. potwierdziły jego profil bezpieczeństwa i skuteczność w zapobieganiu czasowemu przesunięciu progu słyszenia wywołanemu hałasem (TTS) (w dawce 400 mg dwa razy na dobę), a wyniki badań fazy 3. w chorobie Ménière’a osiągnęły złożone punkty końcowe dotyczące skuteczności [89, 90]. Tiosiarczan sodu (Pedmark™) stał się w 2022 roku pierwszym i jedynym otoprotektantem zatwierdzonym przez FDA (z późniejszymi rejestracjami EMA i MHRA w 2023 roku) – jednak wskazanie to dotyczy wyłącznie ototoksyczności wywołanej cisplatyną u pacjentów pediatrycznych. Jego mechanizm działania (bezpośrednie wiązanie i inaktywacja cisplatyny) sprawia, że jest on bezużyteczny w zapobieganiu ototoksyczności poaminoglikozydowej [91].

Istnieje uderzająca przepaść między ogromnym postępem w badaniach przedklinicznych a ich translacją do praktyki klinicznej w zakresie swoistej otoprotekcji przed aminoglikozydami. Nowatorskie podejścia obejmują blokery kanałów MET (ORC-13661, UoS-7692), które zapobiegają wnikaniu aminoglikozydów do komórek rzęsatych, oraz tworzenie zmodyfikowanych aminoglikozydów (na podstawie analiz relacji struktura-aktywność) w celu oddzielenia ich aktywności przeciwbakteryjnej od właściwości ototoksycznych [92, 93].

Odwracalność uszkodzeń słuchu

Głównym czynnikiem determinującym odwracalność uszkodzeń jest to, czy uraz ototoksyczny prowadzi do obumarcia komórek rzęsatych. Niedosłuch wywołany aminoglikozydami jest w przytłaczającej większości przypadków trwały, ponieważ leki te wywołują nieodwracalną śmierć zewnętrznych i wewnętrznych komórek rzęsatych ślimaka na drodze apoptozy i nekroptozy, a dorosłe ssaki nie posiadają zdolności regeneracyjnych, które występują u ptaków i ryb [3, 4, 42].

Niedosłuch związany ze stosowaniem makrolidów jest w większości odwracalny (w 92,3% potwierdzonych audiometrycznie przypadków ustąpił po odstawieniu leku), ponieważ jego mechanizm opiera się na przejściowej dysfunkcji prążka naczyniowego bez obumierania komórek rzęsatych [8, 20]. Objawy ze strony przedsionka wywołane minocykliną ustępują całkowicie w ciągu 48 godzin od odstawienia leku, ponieważ efekt ten jest zapośredniczony ośrodkowo [23]. Uszkodzenia prążka naczyniowego wykazują pewien potencjał regeneracyjny – obrzęk prążka często ustępuje po ostrym uszkodzeniu, co częściowo tłumaczy odwracalność ototoksyczności makrolidów i diuretyków pętlowych.

Badania nad regeneracją komórek rzęsatych postępują szybko, lecz od ich zastosowania klinicznego u ludzi dzielą nas jeszcze lata. Przełomowe wyniki obejmują terapię genową z wykorzystaniem otoferliny, przywracającą słuch u dzieci z wrodzoną głuchotą (2023–2024), oraz kombinowany transfer genów (ATOH1 + GFI1 + POU4F3) indukujący regenerację komórek rzęsatych u dorosłych świnek morskich. Należy jednak pamiętać, że dojrzałe komórki podporowe ślimaka mają znacznie mniejszą zdolność do przeprogramowania niż ich odpowiedniki w narządzie równowagi [94].

 

Obciążenie epidemiologiczne i perspektywa polska

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że w skali globalnej leki ototoksyczne przyczyniają się do powstawania ponad 500 000 przypadków niedosłuchu rocznie. Co roku notuje się około 19,6 miliona przypadków ubytków słuchu wynikających z krótkotrwałej terapii aminoglikozydami. W krajach rozwijających się, charakteryzujących się brakiem ścisłych regulacji dotyczących stosowania aminoglikozydów, leki te odpowiadają za nawet 66% przypadków głuchoty [10, 95].

Dane epidemiologiczne specyficzne dla Polski i dotyczące ototoksyczności poaminoglikozydowej są skąpe – międzynarodowe statystyki cytowane przez polskie źródła wskazują, że uszkodzenia słuchu w związku z przyjmowaniem aminoglikozydów doświadcza od 2,4% do 13,9% pacjentów [80]. Jednakże polski Program Powszechnych Przesiewowych Badań Słuchu u Noworodków (PPPBSuN) dostarcza wyjątkowo cennych danych: wśród noworodków skierowanych do dalszej oceny audiologicznej, leki ototoksyczne stanowią najczęstszy czynnik ryzyka (24,4%) [66, 67]. Ogólna częstość występowania niedosłuchu u noworodków wynosi w Polsce 2 na 1000 żywych urodzeń, przy czym ciężki lub głęboki obustronny niedosłuch wymagający wszczepienia implantu ślimakowego dotyczy 3 na 10 000 dzieci.

Polska literatura medyczna z zakresu ototoksyczności, choć nie tak obszerna jak źródła anglojęzyczne, obejmuje niezwykle istotne prace Narożnego, Sieberta i Kuczkowskiego z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, stanowiące najpełniejszy polskojęzyczny przegląd tego zagadnienia. Należy również wyróżnić działalność światowej sławy Instytutu Fizjologii i Patologii Słuchu pod kierownictwem prof. Henryka Skarżyńskiego, który koordynuje polski program przesiewowych badań słuchu u noworodków [66, 80].

 

Wnioski i pilne priorytety dla polskiej praktyki klinicznej

Niniejszy przegląd wskazuje na kilka krytycznych wniosków oraz luk wymagających podjęcia działań. Molekularne zrozumienie ototoksyczności aminoglikozydów jest obecnie niezwykle szczegółowe – począwszy od ich wnikania przez kanały MET, przez katalizowaną przez żelazo reakcję Fentona, aż po krzyżujące się szlaki apoptozy i nekroptozy – jednak wiedza ta nie przełożyła się dotychczas na zatwierdzenie do użytku klinicznego leków otoprotekcyjnych chroniących przed tą grupą antybiotyków.

Mutacja mitochondrialna m.1555A>G, występująca u ok. 1 na 500 Europejczyków, wykazuje blisko 100% penetrację niedosłuchu po ekspozycji na aminoglikozydy i może być wykryta w zaledwie 26 minut za pomocą testu przyłóżkowego (POCT). Mimo to rutynowe badania przesiewowe w tym kierunku wciąż nie zostały wdrożone w Polsce ani w większości innych krajów. Infrastruktura polskiego, światowej klasy programu przesiewowych badań słuchu u noworodków (PPPBSuN), który identyfikuje leki ototoksyczne jako najczęstszy czynnik ryzyka w tej grupie wiekowej, stanowi naturalną platformę do wdrożenia badań genetycznych przed wdrożeniem aminoglikozydów.

Z powyższych rozważań wynikają trzy główne priorytety dla polskiej praktyki klinicznej:

1. Opracowanie krajowych wytycznych przez Polskie Towarzystwo Otorhinolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi (PTORL) oraz Polskie Towarzystwo Audiologiczne (PTA) dotyczących monitorowania ototoksyczności – w tym standaryzowanych protokołów z wykorzystaniem audiometrii wysokich częstotliwości w trakcie terapii aminoglikozydami.
2. Wdrożenie szybkich testów w kierunku mutacji w genie MT-RNR1 na Oddziałach Intensywnej Terapii Noworodka (OITN) oraz w innych jednostkach, w których powszechnie inicjuje się leczenie aminoglikozydami (na wzór brytyjskich wytycznych NICE/MHRA).
3. Powszechne wdrożenie terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi (TDM) przy antybiotykoterapii trwającej powyżej 72 godzin, z przyjęciem dawkowania raz na dobę (w wydłużonych odstępach czasu) jako standardu postępowania, połączonego z wyjściową oceną audiologiczną.

Do czasu, aż regeneracja komórek rzęsatych ślimaka stanie się możliwa do zastosowania w klinice – co, mimo obiecujących postępów przedklinicznych, nastąpi prawdopodobnie dopiero za kilka, kilkanaście lat – profilaktyka i wczesne wykrywanie pozostają jedynymi strategiami zdolnymi uratować słuch milionów pacjentów na całym świecie, którzy wymagają podawania tych ratujących życie, lecz uszkadzających narząd słuchu antybiotyków.

 

Bibliografia

Wszystkie źródła zweryfikowane na dzień 3 marca 2026 roku.

[1] Huth ME, Ricci AJ, Bhatt KA. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Toxicology. 2011;249(2-3):173-183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17266591/

[2] Selimoglu E. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des. 2007;13(1):119-126. PMC2034737.

[3] Jiang M, Karasawa T, Bhatt KA, Bhatt DL. Towards the Prevention of Aminoglycoside-Related Hearing Loss. Front Cell Neurosci. 2017;11:325. https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2017.00325/full

[4] Jiang M, Li H, Johnson A et al. Intracellular mechanisms of aminoglycoside-induced cytotoxicity. Integr Biol. 2013;5:801-812. PMC3662252.

[5] Barbarino JM, McCollum M, Olson J et al. PharmGKB Summary: Very Important Pharmacogene Information for MT-RNR1. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(12):558-567. PMC5083147.

[6] NCBI Bookshelf. Gentamicin Therapy and MT-RNR1 Genotype. Medical Genetics Summaries. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285956/

[7] McDermott JH, Wolf J, Hoshitsuki K et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for the Use of Aminoglycosides Based on MT-RNR1 Genotype. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(2):366-372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34032273/

[8] Guo J, Chai R, Li H, Sun S. Ototoxicity of Non-aminoglycoside Antibiotics. Front Neurol. 2021;12:652674. PMC7985331. https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2021.652674/full

[9] Narożny W, Siebert J, Kuczkowski J. Ototoksyczność – niebezpieczeństwo farmakoterapii. Forum Medycyny Rodzinnej. 2008;2(6):437-448. https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/view/10192

[10] Bardien S, de Jong G et al. Aminoglycoside-induced hearing deficits – a review of cochlear ototoxicity. S Afr Fam Pract. 2014;56(6):297-302. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/20786190.2014.1002220

[11] MSD Manual Professional Edition. Drug-Induced Ototoxicity. https://www.merckmanuals.com/professional/ear-nose-and-throat-disorders/inner-ear-disorders/drug-induced-ototoxicity

[12] Leitner MG, Halsey K, Dunn B. Ototoxicity of Amikacin. Antimicrob Agents Chemother. 1976;9(3):530-535. PMC429657.

[13] Rizzi MD, Hirose K. Aminoglycoside ototoxicity. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;15(5):352-357.

[14] Rivetti di Val Cervo P, Bhatt KA. Aminoglycoside-Induced Cochleotoxicity: A Review. Front Cell Neurosci. 2017. PMC5640705.

[15] Ress BD, Gross EM. Ototoxicity and Nephrotoxicity With Elevated Serum Concentrations Following Vancomycin Overdose: A Retrospective Case Series. Pharmacotherapy. 2019;39(10):973-980. PMC6782114.

[16] Forouzesh A, Moise PA, Sakoulas G. Long-term vancomycin use had low risk of ototoxicity. PLoS One. 2019;14(10):e0224561. PMC6834250.

[17] Brummett RE, Fox KE. Vancomycin- and erythromycin-induced hearing loss in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1989;33(6):791-796.

[18] Cheng Y et al. Increased risk of hearing loss associated with macrolide use: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2024;14:1234. https://www.nature.com/articles/s41598-023-50774-1

[19] Medscape. Ototoxicity: Overview, Aminoglycosides, Other Antibiotics. https://emedicine.medscape.com/article/857679-overview

[20] Lo SH, Kotabe S, Bernstein L. Macrolide-associated sensorineural hearing loss: A systematic review. Laryngoscope. 2017;128(1):228-236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28771738/

[21] Swanson DJ, Sung RJ, Fine MJ et al. Irreversible sensorineural hearing loss as a result of azithromycin ototoxicity. A case report. Ann Pharmacother. 2000;34:739-741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778901/

[22] Wallace MR, Mascola JR, Oldfield EC. Sensorineural hearing loss as a probable serious adverse drug reaction associated with low-dose oral azithromycin. J Clin Pharm Ther. 2007;32(6):599-601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17963663/

[23] Williams DN, Laughlin LW, Lee YH. Vestibular Reactions Associated with Minocycline. Antimicrob Agents Chemother. 1975;7(5):640-642. PMC429369.

[24] Minocycline – profil farmakologiczny. Źródło encyklopedyczne, dostęp: marzec 2026.

[25] Wright CG, Halama AR, Meyerhoff WL. Ototoxicity of neomycin and polymyxin B following middle ear application in the chinchilla and baboon. Am J Otol. 1987;8(6):495-499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2829633/

[26] Polymyxin. StatPearls, NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557540/

[27] Ozcelik T et al. Comparison of Local and Systemic Ciprofloxacin Ototoxicity in the Treatment of Chronic Media Otitis. Iran J Pharm Res. 2016;15(Suppl):169-174. PMC4796472.

[28] Baker SE, Barlow SE. Auditory Nerve Neuropathy in a Neonate After Linezolid. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(2):169-170. https://journals.lww.com/pidj/fulltext/2009/02000/auditory_nerve_neuropathy_in_a_neonate_after.27.aspx

[29] Guo J, Chai R, Li H, Sun S. Ototoxicity of Non-aminoglycoside Antibiotics – sekcja Linezolid. Front Neurol. 2021;12:652674. PMC7985331.

[30] World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2019.

[31] Alharazneh A, Luk L, Huth M et al. Functional Hair Cell Mechanotransducer Channels Are Required for Aminoglycoside Ototoxicity. PLoS One. 2011;6(7):e22347. PMC3144223.

[32] Marcotti W, van Netten SM, Kros CJ. The aminoglycoside antibiotic dihydrostreptomycin rapidly enters mouse outer hair cells through the mechano-electrical transducer channels. J Physiol. 2005;567(Pt 2):505-521.

[33] Coffin AB, Rubel EW, Raible DW. Identifying Targets to Prevent Aminoglycoside Ototoxicity. Mol Cell Neurosci. 2022;120:103731. PMC9177639.

[34] Lee JH, Park C, Kim SJ et al. Different uptake of gentamicin through TRPV1 and TRPV4 channels determines cochlear hair cell vulnerability. Exp Mol Med. 2013;45:e12. PMC3641395. https://www.nature.com/articles/emm201325

[35] Karasawa T, Steyger PS. An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity. Toxicol Lett. 2015;237(3):219-227.

[36] Stepanyan RS, Indzhykulian AA, Vélez-Ortega AC et al. TRPA1-mediated accumulation of aminoglycosides in mouse cochlear outer hair cells. J Assoc Res Otolaryngol. 2011;12(6):729-740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879401/

[37] Desa DE, Bhatt KA, Chen FQ et al. Regional up-regulation of NOX2 contributes to the differential vulnerability of outer hair cells to neomycin. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5971039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29571735/

[38] Sha SH, Schacht J. Differential vulnerability of basal and apical hair cells is based on intrinsic susceptibility to free radicals. Hear Res. 2001;155:1-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335071/

[39] Coffin AB, Williamson KL, Bhatt KA et al. Early transcriptional response to aminoglycoside antibiotic suggests alternate pathways leading to apoptosis in sensory hair cells in the mouse inner ear. Front Cell Neurosci. 2015;9:190.

[40] Cunningham LL, Cheng AG, Bhatt KA, Bhatt DL. Mechanisms of Aminoglycoside Ototoxicity and Targets of Hair Cell Protection. Int J Otolaryngol. 2011;2011:937861. PMC3202092.

[41] Hu J, Bhatt KA et al. ASK1 is a novel molecular target for preventing aminoglycoside-induced hair cell death. J Mol Med. 2022;100:1567-1581. https://link.springer.com/article/10.1007/s00109-022-02188-1

[42] Bhatt KA, Bhatt DL, Bhatt KA. Necroptosis and Apoptosis Contribute to Cisplatin and Aminoglycoside Ototoxicity. J Neurosci. 2019;39(15):2951-2964. PMC6462451.

[43] Sha SH, Taylor R, Bhatt KA et al. Differential vulnerability of basal and apical hair cells is based on intrinsic susceptibility to free radicals. Hear Res. 2001;155(1-2):1-8.

[44] Comparative Antioxidant Protection of Cochlear Hair Cells from Ototoxins. Molecules. 2025;30(18):3772. https://www.mdpi.com/1420-3049/30/18/3772

[45] Liu K, Jiang X, Shi C et al. Cochlear inner hair cell ribbon synapse is the primary target of ototoxic aminoglycoside stimuli. Mol Neurobiol. 2013;48(3):647-654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23606282/

[46] Hickox AE, Liberman MC. Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms. Hear Res. 2017;349:138-147. PMC5438769.

[47] Matt L, Bhatt KA. Cochlear Synaptopathy and Noise-Induced Hidden Hearing Loss. Neural Plast. 2016;2016:6143164.

[48] Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet. 1993;4(3):289-294.

[49] Lu J, Bhatt KA et al. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside induced ototoxicity. J Otol. 2018;13(1):1-8. PMC6011804.

[50] Bitner-Glindzicz M, Pembrey M, Duncan A et al. Prevalence of Mitochondrial 1555A→G Mutation in European Children. N Engl J Med. 2009;360(6):640-642. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc0806396

[51] Konings A, Van Camp G et al. Hearing in 44-45 year olds with m.1555A>G, a genetic mutation predisposing to aminoglycoside-induced deafness: a population based cohort study. BMJ Open. 2012;2(1):e000411. PMC3253422.

[52] Lu J et al. Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity. Mitochondrion. 2010;10(6):655-662.

[53] Konings A et al. (2012) – jak wyżej [51].

[54] UK MHRA. Aminoglycosides (gentamicin, amikacin, tobramycin, and neomycin): increased risk of deafness in patients with mitochondrial mutations. Drug Safety Update, Jan 2021. https://www.gov.uk/drug-safety-update/aminoglycosides-gentamicin-amikacin-tobramycin-and-neomycin-increased-risk-of-deafness-in-patients-with-mitochondrial-mutations

[55] NICE Health Technology Evaluation HTE6. Genedrive MT-RNR1 ID Kit for detecting a genetic variant to guide antibiotic use and prevent hearing loss in babies: early value assessment. 2023. https://www.nice.org.uk/guidance/hte6/chapter/2-The-technology

[56] Genedrive plc. MT-RNR1 ID Kit – Product Information. https://www.genedrive.com/assays/rnr1-product.php

[57] Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Gentamycyna (KRKA). https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22360/characteristic

[58] Al-Malky G, Dawson SJ, Sirimanna T et al. High-frequency audiometry reveals high prevalence of aminoglycoside ototoxicity in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2015;14(2):248-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25127922/

[59] Garinis AC, Cross CP, Srber D et al. Prospective Cohort Study of Ototoxicity in Persons with Cystic Fibrosis following a Single Course of Intravenous Tobramycin. J Cyst Fibros. 2021;20(2):350-356. PMC7854958.

[60] Malesker MA et al. The Effect of Aminoglycoside Use on the Hearing of Children with Cystic Fibrosis. J Pediatr Res. 2025. https://jpedres.org/articles/the-effect-of-aminoglycoside-use-on-the-hearing-of-children-with-cystic-fibrosis/doi/jpr.galenos.2025.64188

[61] Handelsman JA, Nasr SZ, Engel J. High-frequency audiometry in CF children – op. cit. [58].

[62] Piltcher OB, Teixeira VN et al. Progressive Hearing Loss among Patients with Cystic Fibrosis and Parenteral Aminoglycoside Treatment. Otol Neurotol. 2018;39(8):983-988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29914288/

[63] Garinis AC, Kemph AJ et al. Prevalence of hearing and vestibular loss in cystic fibrosis patients exposed to aminoglycosides. Int J Audiol. 2017;56(12):941-946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28737283/

[64] Vella-Brincat JW, Begg EJ, Robertshawe BJ et al. Monitoring neonates for aminoglycoside ototoxicity. Int J Audiol. 2011;50(11):773-780.

[65] Fuchs A, Bielicki J, Mathur S et al. Antibiotic Use for Sepsis in Neonates and Children: 2016 Evidence Update. WHO Reviews. 2016.

[66] Skarżyński H, Piotrowska A. Screening for pre-school and school-age hearing problems: European Consensus Statement. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012;76(1):120-121. Program PPPBSuN – dane z ponad 7,9 mln przebadanych noworodków.

[67] Skarżyński PH, Ludwikowski M, Skarżyński H. Neonatal hearing screening in Poland. J Hear Sci. 2019;9(3):41-46. Czynniki ryzyka u noworodków skierowanych do oceny audiologicznej.

[68] Bates DE. Aminoglycoside ototoxicity. Drugs Aging. 2003;20(4):253-270.

[69] Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(5):1003-1012.

[70] Mathog RH, Klein WJ Jr. Ototoxicity of ethacrynic acid and aminoglycoside antibiotics in uremia. N Engl J Med. 1969;280(22):1223-1224. Synergistyczne działanie diuretyków pętlowych i aminoglikozydów na perylimfę.

[71] Dillard LK, Martinez RX, Perez LL et al. Prevalence of aminoglycoside-induced hearing loss in drug-resistant tuberculosis patients: A systematic review. J Infect. 2021;83(1):27-36. Zbiorcza częstość 40,62%.

[72] Petersen L, Rogers C. Aminoglycoside-induced hearing deficits – a review of cochlear ototoxicity. S Afr Fam Pract. 2015;57(2):77-82. Kohorty z kanamycyną – niedosłuch powyżej 75%.

[73] WHO. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. Geneva: WHO; 2022. Schematy całkowicie doustne.

[74] Gilbert DN, Moellering RC et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 2024. Docelowe stężenia aminoglikozydów.

[75] Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(3):650-655. Dawkowanie w rozszerzonych odstępach, nomogram Hartford’a.

[76] Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC et al. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ. 1996;312(7027):338-345.

[77] Rybak MJ, Le J, Lodise TP et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(11):835-864. Wytyczna AUC/MIC 400–600 mg·h/l.

[78] Neely MN, Kato L, Youn G et al. Prospective trial on the use of trough concentration versus area under the curve to determine therapeutic vancomycin dosing. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(2):e02042-17.

[79] Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (NPOA). Rekomendacje dotyczące monitorowania stężeń antybiotyków w surowicy. Zalecenie monitorowania aminoglikozydów po 72 godzinach terapii.

[80] Narożny W, Siebert J, Kuczkowski J. Ototoksyczność – niebezpieczeństwo farmakoterapii. Forum Medycyny Rodzinnej. 2008;2(6):437-448. Cytat o praktycznej niemożliwości monitorowania każdego pacjenta.

[81] American Speech-Language-Hearing Association (ASHA). Audiologic Management of Individuals Receiving Cochleotoxic Drug Therapy. Guidelines. 1994.

[82] American Academy of Audiology (AAA). Position Statement and Clinical Practice Guidelines: Ototoxicity Monitoring. 2009.

[83] Fausti SA, Henry JA, Schaffer HI et al. High-frequency audiometric monitoring for early detection of aminoglycoside ototoxicity. J Infect Dis. 1992;165(6):1026-1032. 71% początkowych zmian w zakresie wysokich częstotliwości.

[84] Fausti SA, Helt WJ, Phillips DS et al. Early detection of ototoxicity using 1/6th-octave steps. J Am Acad Audiol. 2003;14(8):444-450. Protokół SRO – 90% wykrywalność.

[85] Knight KR, Kraemer DF, Neuwelt EA. Ototoxicity in children receiving platinum chemotherapy: underestimating a commonly occurring toxicity that may influence academic and social development. J Clin Oncol. 2005;23(34):8588-8596. DPOAE i ABR jako narzędzia monitorowania.

[86] Sha SH, Qiu JH, Bhatt KA. Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss. N Engl J Med. 2006;354(17):1856-1857. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, n=195.

[87] Cumpston E, Chen P et al. Interventions to Prevent Aminoglycoside-Induced Hearing Loss: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ear Hear. 2025. Aspiryna RR 0,229; NAC RR 0,112. Metaanaliza interwencji otoprotekcyjnych.

[88] Tokgoz B, Ucar C, Kocyigit I et al. Protective effect of N-acetylcysteine from drug-induced ototoxicity in uraemic patients with CAPD peritonitis. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(12):4073-4078.

[89] Kil J, Lobarinas E, Spankovich C et al. Safety and efficacy of ebselen for the prevention of noise-induced hearing loss: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2017;390(10098):969-979.

[90] Sound Pharmaceuticals. SPI-1005 Phase 3 Results for Ménière’s Disease. Press release, 2023. Współpierwotne punkty końcowe skuteczności osiągnięte.

[91] Fennec Pharmaceuticals. Pedmark™ (sodium thiosulfate) – FDA approval 2022, EMA/MHRA 2023. Wyłącznie dla ototoksyczności cisplatynowej u dzieci.

[92] Kenyon EJ, Kirkwood NK, Kitcher SR et al. Identification of ion-channel modulators that protect against aminoglycoside-induced hair cell death. JCI Insight. 2017;2(24):e96773. ORC-13661 i blokery kanałów MET.

[93] Huth ME, Han KH, Bhatt KA et al. Designer aminoglycosides that selectively inhibit cytoplasmic rather than mitochondrial ribosomes show decreased ototoxicity. J Clin Invest. 2015;125(2):583-592. Zmodyfikowane aminoglikozydy o rozdzielonej aktywności.

[94] Chen Y, Bhatt KA, Zhang L et al. Combinatorial ATOH1+GFI1+POU4F3 gene therapy induces hair cell regeneration in adult guinea pig cochlea. Mol Ther. 2024. Terapia genowa otoferliny (2023–2024) – przywrócenie słuchu u wrodzenie głuchych dzieci.

[95] World Health Organization. World Report on Hearing. Geneva: WHO; 2021. Ponad 500 000 przypadków niedosłuchu rocznie związanych z lekami ototoksycznymi; 19,6 mln przypadków z krótkookresowej terapii aminoglikozydowej.