Wziewna ensifentryna, będąca podwójnym inhibitorem fosfodiesterazy 3 i 4 (PDE3/PDE4), może wykazywać działanie wykraczające poza rozszerzanie oskrzeli. W niewielkim badaniu retrospektywnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych u pięciu pacjentów z zaawansowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i współistniejącym przedwłośniczkowym nadciśnieniem płucnym odnotowano po sześciu miesiącach stosowania leku niewielką poprawę wybranych parametrów hemodynamicznych, tolerancji wysiłku oraz nasilenia duszności. Wyniki opisane w czasopiśmie The Open Respiratory Medicine Journal mają jednak charakter wyłącznie wstępny. Brak grupy kontrolnej, bardzo mała liczba uczestników oraz istotne ryzyko błędu selekcji uniemożliwiają ustalenie, czy obserwowane zmiany były skutkiem leczenia.
Nadciśnienie płucne jako powikłanie zaawansowanej POChP
Nadciśnienie płucne (ang. pulmonary hypertension, PH) stanowi istotne powikłanie zaawansowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W klasyfikacji klinicznej zaliczane jest do grupy 3 nadciśnienia płucnego, obejmującej zaburzenia związane z chorobami płuc i/lub hipoksją.
W przebiegu POChP rozwój nadciśnienia płucnego wiąże się między innymi z przewlekłym niedotlenieniem pęcherzykowym, skurczem naczyń płucnych indukowanym hipoksją, przebudową ścian tętnic płucnych oraz utratą części łożyska naczyniowego w następstwie rozedmy. Procesy te prowadzą do wzrostu płucnego oporu naczyniowego (ang. pulmonary vascular resistance, PVR), zwiększenia obciążenia następczego prawej komory serca i pogorszenia wydolności wysiłkowej.
U części pacjentów zaburzenia hemodynamiczne mogą być nieproporcjonalnie nasilone w stosunku do stopnia obturacji oskrzeli. W takich przypadkach duszność i ograniczenie tolerancji wysiłku wynikają nie tylko z zaburzeń wentylacji, ale również z upośledzenia krążenia płucnego i czynności prawej komory.
Postępowanie terapeutyczne pozostaje trudne. Podstawą leczenia jest optymalizacja terapii choroby płuc, właściwa kwalifikacja do tlenoterapii oraz leczenie współistniejących zaburzeń. Stosowanie leków rozszerzających naczynia płucne, wykorzystywanych między innymi w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH), nie przyniosło jednoznacznych korzyści klinicznych u pacjentów z PH związanym z POChP.
Jednym z istotnych problemów pozostaje możliwość nasilenia zaburzeń stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q). Rozszerzenie naczyń w słabo wentylowanych obszarach płuc może zwiększać przepływ krwi przez obszary o niewystarczającej wymianie gazowej i potencjalnie pogarszać utlenowanie krwi.
Właśnie w tym kontekście zainteresowanie badaczy wzbudziła ensifentryna, której wziewna droga podania i mechanizm farmakologiczny mogą stanowić podstawę do badania dodatkowego wpływu na krążenie płucne.
Mechanizm działania ensifentryny i uzasadnienie badania
Ensyfentryna (ang. ensifentrine, wcześniej RPL554) jest lekiem wziewnym hamującym aktywność dwóch izoenzymów fosfodiesterazy: PDE3 oraz PDE4. Mechanizm ten łączy działanie rozszerzające oskrzela z potencjalną aktywnością przeciwzapalną.
Hamowanie PDE3
Fosfodiesteraza 3 uczestniczy w regulacji wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznych nukleotydów, w szczególności cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cAMP). Hamowanie PDE3 może sprzyjać rozkurczowi mięśni gładkich oskrzeli, a potencjalnie również mięśni gładkich naczyń płucnych.
Z perspektywy nadciśnienia płucnego istotna jest możliwość zmniejszenia oporu naczyniowego i obciążenia prawej komory serca. Należy jednak podkreślić, że obecność takiego mechanizmu farmakologicznego nie oznacza automatycznie klinicznie istotnego działania wazodylatacyjnego po podaniu leku w nebulizacji.
Hamowanie PDE4
Fosfodiesteraza 4 uczestniczy w regulacji procesów zapalnych. Jej hamowanie może wpływać na aktywność komórek uczestniczących w odpowiedzi zapalnej i ograniczać wybrane szlaki sygnalizacji prozapalnej.
Autorzy badania wskazują, że przewlekłe zapalenie może odgrywać rolę w przebudowie naczyń płucnych związanej z POChP. Z tego względu ensifentryna została uznana za potencjalnego kandydata do dalszych badań nad wpływem terapii wziewnej na zaburzenia hemodynamiczne.
Dodatkową przesłanką była możliwość uzyskania większej miejscowej ekspozycji na lek w wentylowanych obszarach płuc. Jest to jednak hipoteza wymagająca bezpośredniej weryfikacji. Opisywane badanie nie obejmowało pomiarów regionalnego przepływu krwi w płucach ani badań pozwalających potwierdzić selektywny efekt naczyniowy.
Charakterystyka pacjentów i metodologia obserwacji
Badanie przeprowadził zespół Ramakantha Paty, Joanny Kristevy, Mallory Illies i Justina Stocksa z CentraCare Health System w stanie Minnesota (USA). Wyniki opublikowano 1 lipca 2026 roku w The Open Respiratory Medicine Journal.
Praca miała charakter jednoośrodkowej, retrospektywnej serii przypadków, opartej na analizie dokumentacji medycznej pacjentów leczonych ensifentryną od września 2024 do maja 2025 roku.
Charakterystyka badania
- Typ badania
- Jednoośrodkowe badanie retrospektywne, seria przypadków
- Populacja
- 5 dorosłych pacjentów z POChP w stopniu GOLD III–IV i przedwłośniczkowym nadciśnieniem płucnym
- Okres obserwacji
- 6 miesięcy
- Interwencja
- Ensyfentryna 3 mg w nebulizacji dwa razy na dobę, dodana do dotychczasowego leczenia
Początkowo oceniono dokumentację 14 pacjentów z bardzo zaawansowaną POChP i podejrzeniem nadciśnienia płucnego. Do ostatecznej analizy zakwalifikowano pięć osób, u których dostępne były wyniki odpowiednich badań przed rozpoczęciem leczenia oraz po sześciu miesiącach.
Przedwłośniczkowy charakter nadciśnienia płucnego ustalano na podstawie cewnikowania prawego serca (ang. right heart catheterization, RHC). Autorzy uwzględniali średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, płucny opór naczyniowy oraz ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej.
Charakterystyka kliniczna badanej grupy
Średni wiek uczestników wynosił 76,2 roku, a trzech z pięciu pacjentów stanowili mężczyźni. Wszyscy mieli zaawansowaną rozedmę płuc potwierdzoną w tomografii komputerowej. Średnia wartość FEV1 wynosiła 33,4% wartości należnej, natomiast zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła średnio 29% wartości należnej.
Charakterystyka hemodynamiczna wskazywała na znaczne zaburzenia krążenia płucnego. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) wynosiło 53,2 mmHg, a płucny opór naczyniowy 9,5 jednostki Wooda (WU). Średni wskaźnik sercowy wynosił 2,5 l/min/m2.
Pacjenci byli leczeni z powodu POChP przed rozpoczęciem obserwacji. Cztery osoby stosowały trójskładnikowe leczenie wziewne obejmujące długo działającego antagonistę receptora muskarynowego (LAMA), długo działającego agonistę receptora β2-adrenergicznego (LABA) oraz wziewny glikokortykosteroid (wGKS). Jeden pacjent otrzymywał połączenie LAMA i LABA bez wGKS.
Cztery osoby przyjmowały również roflumilast, cztery stosowały długotrwale azytromycynę, a cztery korzystały z nieinwazyjnego wspomagania wentylacji. Wszyscy uczestnicy wymagali suplementacji tlenu podczas wysiłku. Czterech pacjentów ukończyło wcześniej program rehabilitacji pulmonologicznej.
Ensyfentrynę podawano w dawce 3 mg dwa razy na dobę za pomocą nebulizatora. Lek stosowano jako terapię dodatkową, bez planowego zastępowania dotychczasowych leków.
Wyniki: hemodynamika płucna, tolerancja wysiłku i duszność
Po sześciu miesiącach leczenia powtórzono ocenę hemodynamiczną za pomocą cewnikowania prawego serca oraz test sześciominutowego marszu (6MWT). Analizowano również wyniki badań czynnościowych płuc i nasilenie objawów zgłaszanych przez pacjentów.
Zmiany parametrów hemodynamicznych
Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej zmniejszyło się z 53,2 do 51,6 mmHg. Oznacza to redukcję o 1,6 mmHg. Płucny opór naczyniowy zmniejszył się z 9,5 do 8,5 WU, natomiast wskaźnik sercowy wzrósł z około 2,5 do 2,6 l/min/m2.
Wartości te wskazują na niewielkie zmiany w kierunku potencjalnie korzystnym hemodynamicznie. Ich interpretacja musi jednak uwzględniać brak porównania statystycznego oraz możliwość naturalnej zmienności pomiarów.
Zestawienie najważniejszych parametrów przed leczeniem i po sześciu miesiącach obserwacji:
| Parametr | Przed leczeniem | Po 6 miesiącach |
|---|---|---|
| Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) | 53,2 mmHg | 51,6 mmHg |
| Płucny opór naczyniowy (PVR) | 9,5 WU | 8,5 WU |
| Wskaźnik sercowy (CI) | 2,50 l/min/m2 | 2,62 l/min/m2 |
| Dystans sześciominutowego marszu | 224 m | 255,4 m |
| Nasilenie duszności (mMRC) | 3,6 | 3,2 |
| Wynik CAT | 23 | 21,6 |
| FEV1 (% wartości należnej) | 33,4% | 33,2% |
| DLCO (% wartości należnej) | 29% | 31,2% |
Źródło danych: Pata R. i wsp., The Open Respiratory Medicine Journal, 2026, tabela 2. Przedstawione wartości są średnimi opisowymi z pięciu obserwacji. Autorzy nie przeprowadzili testowania hipotez statystycznych.
Poprawa dystansu sześciominutowego marszu
Jednym z bardziej zauważalnych wyników była zmiana dystansu sześciominutowego marszu. Średnia odległość pokonywana przez uczestników zwiększyła się z 224 m do około 255 m, czyli o 31 m.
W kontekście wyjściowo znacznie ograniczonej tolerancji wysiłku jest to obserwacja zasługująca na dalszą ocenę. Nie można jednak ustalić, w jakim stopniu zmiana wynikała z działania ensifentryny, wcześniejszej rehabilitacji pulmonologicznej, innych elementów leczenia czy naturalnej zmienności wydolności wysiłkowej.
Badanie nie pozwala również jednoznacznie określić, czy obserwowany wzrost dystansu przekładał się na trwałą, odczuwalną klinicznie poprawę funkcjonowania pacjentów.
Zmiany nasilenia duszności i wyników badań czynnościowych
Autorzy oceniali objawy za pomocą zmodyfikowanej skali duszności Medical Research Council (mMRC) oraz kwestionariusza COPD Assessment Test (CAT).
Średni wynik mMRC zmniejszył się z 3,6 do 3,2 punktu. Wynik CAT obniżył się z 23 do 21,6 punktu. Obie zmiany wskazują na niewielkie zmniejszenie nasilenia objawów w obserwowanej grupie.
Jednocześnie nie stwierdzono poprawy FEV1. Średnia wartość zmieniła się z 33,4% do 33,2% wartości należnej, co wskazuje na zasadniczo stabilną czynność wentylacyjną ocenianą tym parametrem.
DLCO zwiększyło się nieznacznie, z 29% do 31,2% wartości należnej. Ze względu na małą liczbę pacjentów nie można jednak uznać tej zmiany za potwierdzenie poprawy funkcji bariery pęcherzykowo-włośniczkowej ani bezpośredniego działania leku na naczynia płucne.
Bezpieczeństwo terapii i ograniczenia badania
W końcowej grupie pięciu pacjentów nie odnotowano hospitalizacji ani poważnych działań niepożądanych podczas sześciomiesięcznej obserwacji. Autorzy nie opisali również pogorszenia utlenowania krwi, istotnej utraty masy ciała, zaburzeń czynności wątroby ani nowych objawów depresyjnych.
W czterech przypadkach ensifentrynę podawano równocześnie z roflumilastem. W analizowanej piątce połączenie to było tolerowane bez zgłoszonych istotnych działań niepożądanych.
Dlaczego należy uwzględnić również pacjentów wyłączonych z analizy?
Pełny tekst publikacji ujawnia jednak ważne informacje dotyczące procesu kwalifikacji. Spośród 14 początkowo ocenionych pacjentów wyłączono dziewięciu.
Przyczynami wyłączenia były między innymi niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową rozpoznana podczas cewnikowania (dwie osoby), ciężkie zaostrzenie POChP lub hospitalizacja w okresie obserwacji (dwie osoby), ostry zespół wieńcowy (jedna osoba), wszczepienie zastawek dooskrzelowych (jedna osoba) oraz brak możliwości wykonania ponownego cewnikowania prawego serca (dwie osoby).
Jednego pacjenta wyłączono z powodu nietolerancji ensifentryny. Według autorów po rozpoczęciu leczenia wystąpiły u niego koszmary senne i intensywne, nieprzyjemne marzenia senne, w związku z czym lek odstawiono w ciągu pierwszego tygodnia. Pacjent stosował równocześnie roflumilast.
Informacja ta ma istotne znaczenie przy interpretacji bezpieczeństwa. Brak działań niepożądanych w grupie pięciu osób, które ukończyły obserwację, nie oznacza braku takich zdarzeń w szerszej populacji pacjentów rozpoczynających terapię.
Przedstawiona seria przypadków ma zatem przede wszystkim charakter generujący hipotezy badawcze. Dotyczy silnie wyselekcjonowanej grupy pacjentów z ciężką chorobą, którzy byli zdolni do kontynuowania terapii i ukończenia wymaganych badań kontrolnych.
Znaczenie kliniczne, status rejestracyjny i dalsze badania
Przedstawione wyniki wskazują, że w wybranej grupie chorych na bardzo zaawansowaną POChP, z istotnym nadciśnieniem płucnym potwierdzonym cewnikowaniem prawego serca, sześciomiesięcznemu stosowaniu ensifentryny towarzyszyły niewielkie zmiany parametrów hemodynamicznych i czynnościowych.
Nie jest jednak jasne, czy lek wywierał bezpośredni wpływ na naczynia płucne, czy też obserwowane różnice były następstwem innych mechanizmów. Nie można również na podstawie tych danych określić wpływu leczenia na przeżycie, ryzyko niewydolności prawej komory, częstość hospitalizacji lub długoterminowy przebieg nadciśnienia płucnego.
Status rejestracyjny ensifentryny
Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła 26 czerwca 2024 roku preparat Ohtuvayre zawierający ensifentrynę do leczenia podtrzymującego POChP u dorosłych. Zatwierdzenie dotyczy leczenia POChP, a nie odrębnego wskazania obejmującego nadciśnienie płucne związane z tą chorobą.
W Unii Europejskiej sytuacja rejestracyjna jest odmienna. Z informacji European Medicines Agency (EMA) wynika, że firma Verona Pharma Ireland Limited wycofała 30 października 2025 roku wniosek o pozwolenie na dopuszczenie preparatu Ohtuvayre do obrotu w leczeniu POChP. Według informacji EMA decyzja była związana z przeglądem priorytetów firmy. Wycofanie wniosku nie stanowiło decyzji regulatora stwierdzającej nieskuteczność lub brak bezpieczeństwa leku.
W konsekwencji rejestracja ensifentryny w Stanach Zjednoczonych nie jest równoznaczna z dopuszczeniem preparatu do obrotu na rynku polskim ani z zatwierdzeniem wskazania do leczenia nadciśnienia płucnego.
Jakie badania są potrzebne?
Autorzy wskazują na konieczność przeprowadzenia prospektywnych, randomizowanych badań z grupą kontrolną, obejmujących większą i bardziej reprezentatywną populację pacjentów z POChP i nadciśnieniem płucnym.
W przyszłych projektach szczególne znaczenie powinny mieć obiektywne pomiary hemodynamiczne, standaryzowana ocena tolerancji wysiłku, monitorowanie wymiany gazowej oraz systematyczna rejestracja działań niepożądanych i zaostrzeń choroby. Dodatkowe badania mechanistyczne mogłyby pomóc ustalić, czy lek rzeczywiście wpływa na krążenie płucne niezależnie od działania rozszerzającego oskrzela.
Autorzy postulują również wykorzystanie obrazowania serca metodą rezonansu magnetycznego oraz bardziej szczegółowej oceny wymiany gazowej. Pozwoliłoby to lepiej scharakteryzować potencjalny wpływ terapii na prawą komorę serca, opór naczyniowy oraz zależności między wentylacją a perfuzją.
Publikacja zespołu z CentraCare Health System wskazuje na interesujący kierunek dalszych badań farmakologicznych, ale nie ustanawia nowego standardu postępowania. Dopiero odpowiednio zaprojektowane badania kontrolowane pozwolą określić, czy ensifentryna może przynosić dodatkowe korzyści u pacjentów z POChP powikłaną nadciśnieniem płucnym.
Źródła i materiały
A Breath of Life Beyond Bronchodilation: Early Data on Hemodynamic and Functional Outcomes With Ensifentrine Nebulization in Severe COPD-associated Pulmonary Hypertension
Pata R., Kristeva J., Illies M., Stocks J. The Open Respiratory Medicine Journal, 2026; 20: e18743064456019. Publikacja z 1 lipca 2026 roku. Podstawowe źródło danych metodologicznych, klinicznych i hemodynamicznych.
Drug Trials Snapshots: OHTUVAYRE
Informacje dotyczące zatwierdzenia ensifentryny w Stanach Zjednoczonych do leczenia podtrzymującego POChP u dorosłych.
Ohtuvayre - withdrawal of application for marketing authorisation
Informacje European Medicines Agency dotyczące wycofania wniosku rejestracyjnego dla produktu Ohtuvayre w październiku 2025 roku.
26 października 2026, 18:30 · za 12 dniUprawnienia i obowiązki pracownika z orzeczeniem o niepełnosprawnościFundacja Oddech Życia zaprasza na bezpłatny webinar „Uprawnienia i obowiązki pracownika z orzeczeniem o niepełnosprawności”, który odbędzie się w poniedziałek, 26 października 2026 roku, o godzinie 18:30. Spotkanie poprowadzi Magdalena…Sprawdź szczegóły 
