Nowe odkrycie może otworzyć drogę do terapii regeneracyjnych w chorobach płuc

Badacze z Mayo Clinic zidentyfikowali molekularny „przełącznik” w komórkach płuc, który decyduje o tym, kiedy mają one naprawiać uszkodzoną tkankę, a kiedy walczyć z infekcją. To odkrycie może w przyszłości stanowić podstawę do opracowania terapii regeneracyjnych w leczeniu przewlekłych chorób płuc.

– Zaskoczyło nas, że te wyspecjalizowane komórki nie są w stanie wykonywać obu zadań jednocześnie – powiedział dr Douglas Brownfield, główny autor badania opublikowanego w Nature Communications. – Część z nich podejmuje się odbudowy tkanek, a inne koncentrują się na obronie. Ten podział pracy jest kluczowy. Dzięki odkryciu przełącznika, który tym steruje, możemy myśleć o sposobach przywrócenia równowagi, gdy mechanizm ten zawodzi w chorobie.

Jak komórki płuc balansują między naprawą a obroną

Badanie koncentruje się na komórkach pęcherzykowych typu 2 (AT2) – wyspecjalizowanych komórkach, które zarówno chronią płuca, jak i pełnią funkcję rezerwowych komórek macierzystych. Produkują one białka utrzymujące pęcherzyki płucne otwarte, umożliwiając wymianę gazową, ale jednocześnie potrafią różnicować się w komórki pęcherzykowe typu 1 (AT1), które tworzą cienką powierzchnię wymiany tlenu.

Od dekad wiadomo, że w chorobach takich jak idiopatyczne włóknienie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) czy ciężkie infekcje wirusowe (np. COVID-19), komórki AT2 często tracą zdolność regeneracyjną. Niewyjaśnione dotąd było jednak, dlaczego i jak tracą one tę „elastyczność”.

Zespół naukowców, korzystając z sekwencjonowania pojedynczych komórek, technik obrazowania i modeli uszkodzeń płuc, odtworzył „życiorys rozwojowy” komórek AT2. Odkryto, że nowo powstałe komórki AT2 zachowują plastyczność przez około 1–2 tygodnie po narodzinach, zanim „utrwalą” swoją wyspecjalizowaną tożsamość.

Proces ten kontroluje obwód molekularny z udziałem trzech kluczowych regulatorów: PRC2, C/EBPα oraz DLK1. Badacze wykazali, że białko C/EBPα działa jak „zacisk” hamujący aktywność komórek macierzystych. W dorosłych płucach komórki AT2 muszą ten zacisk „zwolnić” po uszkodzeniu, by rozpocząć regenerację.

Ten sam przełącznik molekularny reguluje również, czy komórki AT2 koncentrują się na naprawie tkanek, czy na obronie przed infekcjami. Tłumaczy to, dlaczego infekcje często spowalniają procesy regeneracyjne płuc.

– Myśląc o naprawie płuc, nie chodzi tylko o „włączenie” pewnych procesów, ale o usunięcie blokad, które powstrzymują te komórki przed działaniem jak komórki macierzyste – wyjaśnia dr Brownfield. – Odkryliśmy jeden z takich zacisków i sposób, w jaki reguluje on zdolność komórek do regeneracji.

Zapobieganie niewydolności narządów

Odkrycia te wskazują potencjalne cele dla medycyny regeneracyjnej. Leki regulujące aktywność C/EBPα mogłyby wspomagać komórki AT2 w odbudowie tkanki płucnej lub zmniejszać włóknienie w przebiegu chorób takich jak idiopatyczne włóknienie płuc.

– Nasze badania przybliżają nas do możliwości wzmocnienia naturalnych mechanizmów regeneracyjnych płuc, co daje nadzieję na zapobieganie lub odwracanie chorób, w których obecnie możemy jedynie spowalniać ich postęp – podkreśla dr Brownfield.

Wyniki mogą również ułatwić wcześniejsze wykrywanie zaburzeń regeneracji – np. gdy komórki AT2 „utkną” w jednym stanie i nie są w stanie odbudowywać tkanek. Może to prowadzić do opracowania nowych biomarkerów chorób płuc.

Badania wpisują się w inicjatywę Mayo Clinic Precure, której celem jest wczesne wykrywanie chorób – na etapie, gdy interwencje są najbardziej skuteczne – oraz zapobieganie postępowi choroby przed wystąpieniem niewydolności narządowej. Jednocześnie prace te rozwijają program Mayo Clinic Genesis, mający na celu przywracanie funkcji narządów poprzez medycynę regeneracyjną.

Zespół prowadzi obecnie badania nad usuwaniem molekularnych „zacisków” w ludzkich komórkach AT2, aby zwiększyć ich zdolność do namnażania w hodowli i wykorzystać w terapii komórkowej zastępującej uszkodzone tkanki płuc.

Źródło: Nature Communications, „A molecular circuit regulates fate plasticity in emerging and adult AT2 cells”
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-XXXXX