Przeciwciało UHC-D9b przeciw Pseudomonas aeruginosa wchodzi w kolejną fazę rozwoju

Projekt PANTIPA osiągnął kolejny istotny etap rozwoju terapii skierowanej przeciwko Pseudomonas aeruginosa. Po zakończeniu prac przedklinicznych naukowcy przygotowują monoklonalne przeciwciało UHC-D9b do produkcji zgodnej ze standardem GMP. Terapia nie ma bezpośrednio zabijać bakterii, lecz blokować jeden z najważniejszych mechanizmów jej zjadliwości – system sekrecji typu III.

Projekt PANTIPA przechodzi do kolejnego etapu

Flagowy projekt PANTIPA realizowany w ramach Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) osiągnął ważny punkt rozwoju. Po pomyślnych pracach przedklinicznych prowadzonych w Universitätsklinikum Köln oraz Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung rozpoczyna się rozwój procesu oraz przygotowanie produkcji monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko bakteryjnemu patogenowi Pseudomonas aeruginosa zgodnie z wymaganiami Good Manufacturing Practice (GMP).

Partnerem odpowiedzialnym za rozwój procesu i produkcję została Celonic Group. Celem projektu PANTIPA jest doprowadzenie opracowywanej terapii przeciwciałem do etapu badań klinicznych i stworzenie w przyszłości dodatkowej możliwości leczenia pacjentów z ciężkimi zakażeniami wywoływanymi przez P. aeruginosa.

Dlaczego Pseudomonas aeruginosa jest tak trudnym przeciwnikiem

Pseudomonas aeruginosa należy do szczególnie problematycznych patogenów bakteryjnych. Bakteria może wykazywać oporność na wiele konwencjonalnie stosowanych antybiotyków, co znacznie utrudnia leczenie wywoływanych przez nią zakażeń.

Szczególne zagrożenie dotyczy ciężko chorych pacjentów oraz osób z osłabioną odpornością. W tej grupie zakażenie P. aeruginosa może prowadzić między innymi do ciężkiego zapalenia płuc, zakażeń ran lub sepsy.

Ze względu na narastający problem oporności i ograniczone możliwości terapeutyczne World Health Organization zalicza P. aeruginosa do drobnoustrojów, wobec których istnieje pilna potrzeba opracowywania nowych metod leczenia.

Jednym z kierunków badań jest odejście od klasycznego założenia, zgodnie z którym lek musi przede wszystkim zabijać bakterię lub bezpośrednio hamować jej namnażanie. Alternatywnym podejściem może być osłabienie mechanizmów odpowiedzialnych za zdolność drobnoustroju do uszkadzania organizmu gospodarza.

System sekrecji typu III i białko PcrV

Jednym z najważniejszych mechanizmów wirulencji P. aeruginosa jest tzw. system sekrecji typu III – T3SS (type III secretion system). Jest to wyspecjalizowany aparat, za pomocą którego bakteria może wprowadzać toksyczne białka bezpośrednio do komórek człowieka.

Działanie tych czynników może zwiększać uszkodzenie tkanek i przyczyniać się do cięższego przebiegu zakażenia.

Centralnym elementem systemu T3SS jest białko PcrV. W komunikacie DZIF porównano jego funkcję do swoistego „klucza” umożliwiającego przeprowadzenie bakteryjnego ataku. Zablokowanie PcrV ogranicza funkcjonowanie systemu sekrecji typu III, przez co bakteria traci istotną część swojej zdolności do wywoływania choroby.

Jak działa przeciwciało UHC-D9b

Naukowcy DZIF z Universitätsklinikum Köln zaobserwowali, że osoby zakażone przez dłuższy czas P. aeruginosa mogą wytwarzać szczególnie skuteczne przeciwciała skierowane przeciwko PcrV.

Przeciwciała stanowią element naturalnej odpowiedzi immunologicznej. Dzięki wysokiej swoistości mogą rozpoznawać określone struktury patogenów lub ich składników i prowadzić do ich neutralizacji.

Na podstawie tych obserwacji badacze wyizolowali w laboratorium przeciwciała monoklonalne skierowane bezpośrednio przeciwko PcrV. Następnie przeprowadzono ocenę ich działania w modelu zwierzęcym.

Według informacji przedstawionych przez DZIF zastosowanie przeciwciał prowadziło w tym modelu zarówno do zmniejszenia liczby bakterii, jak i ograniczenia uszkodzenia tkanki płucnej. Efekty opisano jako porównywalne pod względem skuteczności z działaniem klasycznych antybiotyków.

Spośród badanych cząsteczek jako najbardziej obiecującego kandydata do dalszego rozwoju wybrano monoklonalne przeciwciało UHC-D9b.

Prof. Dr. Dr. Jan Rybniker z Universitätsklinikum Köln, kierujący projektem wspólnie z PD Dr. Dr. Alexandrem Simonisem, podkreśla, że w przypadku UHC-D9b zastosowano strategię polegającą nie na bezpośrednim atakowaniu samej bakterii, ale na celowanym blokowaniu mechanizmu odpowiedzialnego za jej chorobotwórczość.

„W przypadku UHC-D9b realizujemy nowe podejście terapeutyczne, które nie atakuje samej bakterii, lecz w sposób ukierunkowany blokuje mechanizm wywołujący chorobę. W ten sposób tworzymy warunki umożliwiające przeniesienie nowej terapii przeciwciałem z badań przedklinicznych do rozwoju klinicznego” – wyjaśnia prof. Jan Rybniker.

Produkcja GMP i druga faza projektu

Po wyborze kandydata UHC-D9b projekt może przejść do kolejnego etapu prowadzącego w kierunku przyszłych badań klinicznych.

W drugiej fazie projektu przeciwciało będzie produkowane w hodowlach komórkowych w ściśle kontrolowanych warunkach zgodnych z zasadami Good Manufacturing Practice. Standard GMP obejmuje wymagania dotyczące wytwarzania produktów leczniczych i ma zapewnić odpowiednią kontrolę procesu produkcji oraz jakość otrzymywanego produktu.

UHC-D9b będzie również badane wobec licznych klinicznych izolatów Pseudomonas. Ma to pozwolić naukowcom ocenić, czy aktywność przeciwciała utrzymuje się wobec różnych szczepów bakterii występujących u pacjentów.

Za opracowanie odpowiedniego procesu produkcyjnego i późniejszą produkcję zgodną z GMP odpowiadać będzie specjalizująca się w rozwoju i wytwarzaniu leków biologicznych, mająca siedzibę w Szwajcarii Celonic Group.

Dlaczego ten etap ma znaczenie?

Przejście od skuteczności obserwowanej w laboratorium i modelu zwierzęcym do produktu, który potencjalnie można będzie oceniać u ludzi, wymaga stworzenia powtarzalnego i kontrolowanego procesu produkcyjnego.

Produkcja zgodna z GMP jest zatem jednym z niezbędnych elementów rozwoju przyszłego produktu leczniczego. Sama w sobie nie potwierdza jednak bezpieczeństwa ani skuteczności UHC-D9b u ludzi. Odpowiedzi na te pytania mogą przynieść dopiero kolejne etapy rozwoju, w tym odpowiednio zaprojektowane badania kliniczne.

Możliwe przyszłe zastosowania kliniczne

W dłuższej perspektywie badacze przewidują dla przeciwciała dwa potencjalne scenariusze wykorzystania.

Pierwszym jest celowane leczenie ostrych zakażeń wywołanych przez P. aeruginosa, w tym zakażeń przebiegających jako zapalenie płuc lub sepsa.

Drugim potencjalnym kierunkiem jest profilaktyczna ochrona szczególnie zagrożonych pacjentów poprzez immunizację bierną. W takim podejściu pacjent otrzymywałby gotowe przeciwciało zdolne do rozpoznawania konkretnego celu bakteryjnego zamiast oczekiwania na wytworzenie własnej odpowiedzi immunologicznej.

W praktyce klinicznej

Na obecnym etapie UHC-D9b nie jest terapią dopuszczoną do stosowania u pacjentów. Projekt znajduje się na etapie przygotowywania kandydata do dalszego rozwoju klinicznego. Nie przedstawiono jeszcze wyników badań klinicznych z udziałem ludzi.

Znaczenie projektu wynika natomiast z rozwijania mechanizmu terapeutycznego odmiennego od klasycznej antybiotykoterapii. Zamiast bezpośrednio eliminować bakterie, przeciwciało ma ograniczać jeden z mechanizmów decydujących o ich wirulencji. Jeżeli skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii zostaną potwierdzone w kolejnych etapach badań, mogłaby ona w przyszłości uzupełniać dostępne możliwości postępowania w ciężkich zakażeniach P. aeruginosa.

Ośrodki i osoby zaangażowane w projekt

Prace przedkliniczne nad projektem PANTIPA prowadzono w Universitätsklinikum Köln oraz Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung w ramach Deutsches Zentrum für Infektionsforschung.

Projekt prowadzą Prof. Dr. Dr. Jan Rybniker oraz PD Dr. Dr. Alexander Simonis z Universitätsklinikum Köln. Partnerem przemysłowym odpowiedzialnym za rozwój procesu i produkcję przeciwciała zgodnie z GMP jest Celonic Group.