Mukowiscydoza w Europie coraz częściej jest chorobą dorosłych. Dane ECFSPR pokazują dekadę dużej poprawy wyników leczenia

W ciągu dekady populacja dorosłych osób z mukowiscydozą w Europie wyraźnie wzrosła, a jednocześnie poprawiły się kluczowe wskaźniki kliniczne: czynność płuc, stan odżywienia, częstość przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa oraz przewidywane przeżycie. Analiza danych European Cystic Fibrosis Society Patient Registry, opublikowana w The Lancet Respiratory Medicine, pokazuje, jak szybko zmienia się obraz mukowiscydozy w erze wysoko skutecznych modulatorów CFTR, zwłaszcza terapii trójlekowej elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor.

W artykule:

• Jak zmieniła się populacja dorosłych osób z mukowiscydozą w Europie w latach 2014–2024
• Jakie dane zgromadzono w European Cystic Fibrosis Society Patient Registry
• Co zmieniło się w czynności płuc, BMI i zakażeniach dróg oddechowych
• Jak wzrosło wykorzystanie modulatorów CFTR, zwłaszcza terapii ETI
• Dlaczego spada liczba nowych przeszczepień płuc u dorosłych z mukowiscydozą
• Jakie wyzwania kliniczne pojawiają się wraz ze starzeniem się populacji pacjentów

Europejski rejestr pokazuje zmianę naturalnej historii mukowiscydozy

Mukowiscydoza przez wiele dekad była postrzegana przede wszystkim jako ciężka choroba wieku dziecięcego, prowadząca do postępującego uszkodzenia układu oddechowego, przewlekłych zakażeń, niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, niedożywienia i skrócenia życia. Taki obraz kliniczny coraz szybciej się zmienia. Lepsza diagnostyka, badania przesiewowe noworodków, rozwój wyspecjalizowanej opieki wielodyscyplinarnej, skuteczniejsze leczenie zakażeń, fizjoterapia oddechowa oraz dostęp do modulatorów CFTR sprawiły, że coraz większa część osób z mukowiscydozą osiąga dorosłość i żyje dłużej.

Nowa analiza opublikowana w The Lancet Respiratory Medicine opisuje tę zmianę w skali europejskiej. Autorzy pracy przeanalizowali dane z European Cystic Fibrosis Society Patient Registry, największego rejestru mukowiscydozy na świecie, obejmującego w 2024 roku ponad 55 tysięcy osób z mukowiscydozą z 47 krajów. Do właściwej analizy włączono dane z 20 krajów o wysokiej kompletności rejestrowania pacjentów, definiowanej jako pokrycie co najmniej 85% populacji chorych w całym okresie badania. Były to: Austria, Czechy, Dania, Francja, Niemcy, Grecja, Węgry, Irlandia, Izrael, Włochy, Łotwa, Holandia, Macedonia Północna, Portugalia, Serbia, Słowacja, Słowenia, Szwecja, Szwajcaria i Wielka Brytania.

Analiza objęła lata 2014–2024, a więc okres przed szerokim wykorzystaniem modulatorów CFTR oraz okres ich dynamicznego upowszechniania, szczególnie po wprowadzeniu terapii elexakaftor–tezakaftor–ivakaftor, określanej skrótem ETI. Autorzy nie oceniali pojedynczych indywidualnych trajektorii pacjentów, lecz coroczne przekrojowe dane populacyjne. To istotne rozróżnienie: wyniki pokazują zmiany na poziomie populacji, a nie bezpośredni, przyczynowy efekt leczenia u każdego pacjenta.

Autorzy i ośrodki badawcze

Wśród autorów publikacji znaleźli się m.in. Annalisa Orenti, Kris De Boeck, Eitan Kerem, Pierre-Régis Burgel, Anna Zolin, Egil Bakkeheim, Lutz Naehrlich i Elpis Hatziagorou, a także ECFSPR Steering Group Committee. Praca powstała z udziałem badaczy i klinicystów związanych z wieloma ośrodkami zajmującymi się mukowiscydozą, epidemiologią i chorobami układu oddechowego.

Dorosłych z mukowiscydozą jest coraz więcej

Najbardziej czytelna zmiana dotyczy demografii. W 20 analizowanych krajach liczba wszystkich osób z mukowiscydozą wzrosła z 33 916 w 2014 roku do 41 397 w 2024 roku. Liczba dzieci poniżej 18. roku życia pozostała względnie stabilna: 16 650 w 2014 roku i 16 362 w 2024 roku. Tymczasem liczba dorosłych zwiększyła się z 17 266 do 25 035, czyli o 45%.

Oznacza to, że udział dorosłych w całej populacji osób z mukowiscydozą wzrósł z 50,9% do 60,5%. Innymi słowy, w analizowanych krajach większość zarejestrowanych osób z mukowiscydozą stanowią już osoby dorosłe. To jedna z najważniejszych informacji dla systemów ochrony zdrowia, ponieważ opieka nad osobą dorosłą z mukowiscydozą różni się od klasycznego modelu pediatrycznego.

Szczególnie istotny jest wzrost liczby pacjentów starszych. Populacja osób w wieku 18–29 lat zwiększyła się z 9551 do 10 584, natomiast liczba osób w wieku 30 lat i starszych niemal się podwoiła: z 7715 do 14 451. Jeszcze wyraźniej widać to w najstarszej grupie: liczba osób z mukowiscydozą powyżej 50. roku życia wzrosła z 896 do 2930. To już nie jest wyłącznie kwestia „przeżycia do dorosłości”, ale wejścia mukowiscydozy w obszar chorób przewlekłych wieku średniego i starszego.

Autorzy podkreślają, że liczba nowych rozpoznań mukowiscydozy u dorosłych pozostawała stabilna. Wzrost populacji dorosłych nie wynika więc głównie z większego wykrywania choroby w tej grupie wiekowej, ale przede wszystkim z poprawy przeżycia i zmieniającego się przebiegu klinicznego choroby.

Czynność płuc poprawiła się szczególnie po 2020 roku

Jednym z najważniejszych wskaźników klinicznych w mukowiscydozie pozostaje FEV₁, zwłaszcza wyrażony jako odsetek wartości należnej, czyli ppFEV₁. W analizie uwzględniającej dorosłych z mukowiscydozą bez przeszczepienia płuc średni ppFEV₁ wzrósł z 66,1% w 2014 roku do 78,8% w 2024 roku. Zmiana była statystycznie istotna, a autorzy wskazują, że około 75% tej poprawy przypadło na ostatnie cztery lata analizowanego okresu.

Ta obserwacja jest klinicznie bardzo ważna. W mukowiscydozie pogarszanie się czynności płuc historycznie stanowiło jeden z głównych markerów progresji choroby i ryzyka zgonu lub konieczności kwalifikacji do przeszczepienia płuc. Poprawa średniego ppFEV₁ w populacji dorosłych, zwłaszcza po 2020 roku, sugeruje istotną zmianę w naturalnym przebiegu choroby na poziomie populacyjnym.

Zmienił się również rozkład ciężkości obturacji. Odsetek dorosłych z ppFEV₁ poniżej 40% zmniejszył się z 17,1% w 2014 roku do 6,9% w 2024 roku. Jednocześnie odsetek osób z ppFEV₁ co najmniej 80% wzrósł z 31,1% do 52,4%. Oznacza to, że w rejestrze coraz większą część dorosłych stanowią osoby z relatywnie zachowaną czynnością płuc.

Nie należy jednak interpretować tych danych jako dowodu, że u każdego chorego doszło do takiej samej poprawy. Autorzy stosowali powtarzany projekt przekrojowy, w którym coroczne estymacje zależą od składu populacji żyjącej i rejestrowanej w danym roku. Lepsze przeżycie, mniejsza śmiertelność osób w cięższym stanie, dostęp do leczenia oraz zmiany w strukturze wiekowej mogą wpływać na obraz populacyjny. Mimo tego skala poprawy jest trudna do zignorowania.

Stan odżywienia poprawia się, ale pojawia się nowy problem nadwagi

Drugim ważnym obszarem była ocena stanu odżywienia. Średni BMI dorosłych osób z mukowiscydozą wzrósł z 21,8 kg/m² w 2014 roku do 23,3 kg/m² w 2024 roku. W tym samym czasie odsetek osób z niedowagą, definiowaną jako BMI poniżej 18,5 kg/m², zmniejszył się z 14,5% do 7,4%.

Jest to korzystna zmiana, ponieważ niedożywienie w mukowiscydozie wiąże się z gorszym rokowaniem, słabszą czynnością płuc, większą podatnością na zaostrzenia i trudniejszą regeneracją po infekcjach. Poprawa BMI może odzwierciedlać skuteczniejsze leczenie choroby podstawowej, lepszą kontrolę stanu zapalnego, poprawę absorpcji i mniejsze obciążenie energetyczne przewlekłą infekcją.

Jednocześnie dane pokazują zmianę profilu metabolicznego populacji. Odsetek osób z BMI powyżej 25 kg/m² wzrósł z 15,5% do 27,3%, a odsetek osób z otyłością, definiowaną jako BMI powyżej 30 kg/m², zwiększył się ponad dwukrotnie: z 2,7% do 6,1%. Dla klinicystów oznacza to konieczność rewizji dotychczasowego modelu żywieniowego w mukowiscydozie. Tradycyjnie u wielu pacjentów nacisk kładziono na wysokokaloryczną dietę i przeciwdziałanie niedożywieniu. W erze modulatorów CFTR część dorosłych pacjentów będzie wymagała bardziej zindywidualizowanej strategii, uwzględniającej ryzyko nadwagi, otyłości, zaburzeń lipidowych, insulinooporności i powikłań sercowo-naczyniowych.

Przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa występuje rzadziej

W latach 2014–2024 zmniejszyła się częstość przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa. W 2014 roku dotyczyło ono 6688 dorosłych osób z mukowiscydozą, czyli 48,3% analizowanej populacji z dostępnymi danymi. W 2024 roku odnotowano 6369 takich przypadków, co odpowiadało 26,1%.

To bardzo istotny wynik, ponieważ przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa jest jednym z klasycznych czynników pogarszających rokowanie w mukowiscydozie. Wiąże się z przewlekłym zapaleniem neutrofilowym, większą częstością zaostrzeń, szybszą utratą czynności płuc i większym obciążeniem leczeniem inhalacyjnym oraz antybiotykoterapią.

Spadek dotyczył również innych patogenów związanych z chorobą oskrzelowo-płucną w mukowiscydozie. Zmniejszyła się częstość przewlekłego zakażenia Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, przewlekłego zakażenia kompleksem Burkholderia cepacia, MRSA oraz zakażeń gatunkami Achromobacter. Interpretacja tych danych wymaga jednak ostrożności. Autorzy zwracają uwagę, że po 2020 roku mogły zmienić się praktyki pobierania materiału mikrobiologicznego, a pandemia COVID-19 ograniczała część kontaktów z systemem ochrony zdrowia. Mogło to wpływać na wykrywalność zakażeń.

Mimo tych zastrzeżeń spadek częstości zakażeń jest spójny z poprawą czynności płuc, mniejszą liczbą hospitalizacji i mniejszym wykorzystaniem antybiotykoterapii dożylnej. W 2018 roku co najmniej jeden dzień hospitalizacji odnotowano u 41,7% dorosłych z mukowiscydozą, natomiast w 2024 roku u 21,2%. Stosowanie antybiotyków dożylnych zmniejszyło się z 46,5% w 2018 roku do 16,5% w 2024 roku.

Terapia ETI stała się dominującym modulatorem CFTR

Największa zmiana terapeutyczna w analizowanym okresie dotyczyła modulatorów CFTR. Są to leki ukierunkowane na podstawowy defekt molekularny w mukowiscydozie, czyli nieprawidłową funkcję białka CFTR. Szczególne znaczenie ma terapia trójlekowa elexakaftor–tezakaftor–ivakaftor, określana skrótem ETI (Kaftrio).

W rejestrze odsetek dorosłych stosujących dowolny modulator CFTR wzrósł do 74,9% w 2024 roku. W przypadku samej terapii ETI wzrost był szczególnie dynamiczny: od 0,2% w 2018 roku i 1,5% w 2019 roku do 28,7% w 2020 roku, 53,2% w 2021 roku, 65,2% w 2022 roku, 69,9% w 2023 roku i 71,4% w 2024 roku.

Analiza według grup genotypowych pokazała, że największe korzyści populacyjne obserwowano u osób z co najmniej jednym wariantem odpowiadającym na ETI. W tej grupie ppFEV₁ wzrósł z 66,1% do 78,8%, a BMI z 21,8 kg/m² do 23,4 kg/m². Częstość przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa zmniejszyła się z 49,1% do 24,9%.

U osób bez wariantów odpowiadających na ETI także obserwowano pewną poprawę czynności płuc, ale była ona mniejsza: ppFEV₁ wzrósł z 62% do 66%. BMI pozostał praktycznie stabilny, z 21,1 kg/m² do 21,2 kg/m². Częstość przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa zmniejszyła się w tej grupie w znacznie mniejszym stopniu i w 2024 roku nadal pozostawała wysoka, wynosząc 51,1%.

Ta różnica jest jednym z najważniejszych wniosków klinicznych z badania. Era modulatorów CFTR znacząco poprawia rokowanie dużej części populacji, ale jednocześnie uwidacznia grupę pacjentów, którzy nie odnoszą takich samych korzyści ze względu na genotyp, dostępność leczenia, przeciwwskazania, tolerancję terapii lub inne ograniczenia. Dla tych chorych nadal niezbędne jest utrzymanie pełnej, wyspecjalizowanej opieki mukowiscydozowej, w tym leczenia zakażeń, fizjoterapii, wsparcia żywieniowego, monitorowania powikłań i kwalifikacji do zaawansowanych interwencji.

Mniej nowych przeszczepień płuc, więcej osób żyjących po transplantacji

Analiza rejestrowa pokazuje także zmianę w obszarze transplantologii. W 2014 roku przeszczepienie płuc wykonano u 224 dorosłych osób z mukowiscydozą, co odpowiadało 1,3% dorosłej populacji rejestrowej. W 2024 roku liczba ta spadła do 38, czyli 0,2%.

Jednocześnie liczba dorosłych osób żyjących po przeszczepieniu płuc wzrosła z 1719 do 2133. Odsetkowo udział tej grupy zmniejszył się z 10,2% do 8,5%, ponieważ cała dorosła populacja z mukowiscydozą znacząco się powiększyła. Taki obraz można interpretować jako współistnienie kilku procesów: poprawy przeżycia po transplantacji, lepszego rejestrowania pacjentów po przeszczepieniu oraz zmniejszenia liczby nowych kwalifikacji do transplantacji dzięki poprawie stanu klinicznego części chorych.

W praktyce klinicznej modulator CFTR nie eliminuje potrzeby transplantologii, ale może zmieniać moment kwalifikacji, tempo pogarszania się stanu zdrowia i liczbę pacjentów wymagających przeszczepienia płuc. Z punktu widzenia ośrodków transplantacyjnych i ośrodków mukowiscydozy oznacza to konieczność bardzo ścisłej współpracy. Pacjenci z zaawansowaną chorobą płuc nadal wymagają monitorowania, a decyzje dotyczące kwalifikacji do przeszczepienia muszą uwzględniać zarówno aktualną odpowiedź na leczenie, jak i ryzyko nagłej dekompensacji.

Zmienia się profil powikłań: mniej klasycznych konsekwencji mukowiscydozy, więcej problemów wieku dorosłego

W badanej populacji zmniejszyła się częstość kilku klasycznych powikłań mukowiscydozy. Cukrzyca związana z mukowiscydozą definiowana w rejestrze jako cukrzyca leczona insuliną zmniejszyła się z 33,2% w 2014 roku do 25,9% w 2024 roku. Zmniejszyła się również częstość alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, z 11,0% do 3,9%, odmy opłucnowej, z 1,2% do 0,1%, oraz masywnego krwioplucia, z 3,5% do 1,0%.

Jednocześnie wzrosła częstość choroby wątroby bez marskości, z 14,5% do 27,0%, oraz nieznacznie wzrosła częstość raportowanych nowotworów złośliwych, z 0,9% do 1,3%. Marskość wątroby utrzymywała się na podobnym poziomie, wynosząc około 5%. Liczba osób żyjących po przeszczepieniu wątroby wzrosła ze 147 do 265, choć nowe przeszczepienia wątroby pozostawały rzadkie.

Dane te dobrze pokazują, że sukces terapeutyczny w mukowiscydozie nie oznacza końca problemów klinicznych. Oznacza raczej przesunięcie ciężaru opieki. W populacji, która żyje dłużej, coraz ważniejsze stają się powikłania typowe dla dorosłości i starzenia się: choroby wątroby, choroby nowotworowe, zdrowie kości, ryzyko sercowo-naczyniowe, płodność, zdrowie reprodukcyjne, zdrowie psychiczne, leczenie bólu, problemy metaboliczne, aktywność zawodowa i jakość życia.

W mukowiscydozie coraz większego znaczenia nabierze więc nie tylko opieka pulmonologiczna, ale również hepatologia, diabetologia, gastroenterologia, endokrynologia, dietetyka kliniczna, onkologia, ginekologia, andrologia, transplantologia, fizjoterapia, psychologia i psychiatria. Model opieki nad dorosłymi pacjentami powinien być zorganizowany wokół choroby przewlekłej całego organizmu, a nie wyłącznie wokół zakażeń oskrzelowo-płucnych.

Przewidywane przeżycie wzrosło do niemal 70 lat

Jednym z najbardziej wymownych wyników analizy jest zmiana przewidywanego medianowego wieku przeżycia w całej populacji rejestrowej. Autorzy oszacowali, że wzrósł on z 50,6 roku w okresie 2010–2014 do 69,6 roku w okresie 2020–2024. Szczególnie duży wzrost nastąpił między okresem 2016–2020, gdy mediana wynosiła 55,8 roku, a okresem 2020–2024.

Te wartości nie powinny być interpretowane jako indywidualna prognoza dla konkretnego pacjenta. Rokowanie w mukowiscydozie zależy od wielu czynników: genotypu, wieku rozpoznania, dostępności modulatorów CFTR, przebiegu choroby płuc, stanu odżywienia, zakażeń przewlekłych, powikłań pozapłucnych, transplantacji, przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz jakości opieki. Mimo to dane populacyjne jasno wskazują, że mukowiscydoza w Europie weszła w nową fazę kliniczną.

Najważniejsze ograniczenia badania

Autorzy jasno wskazują na ograniczenia swojej analizy. Po pierwsze, była to analiza obserwacyjna i powtarzana przekrojowo, a nie klasyczne badanie podłużne z oceną indywidualnych zmian u tych samych pacjentów. Nie można więc przypisać wszystkich obserwowanych zmian wyłącznie modulatorom CFTR. W tym samym czasie poprawiała się także organizacja opieki, leczenie zakażeń, monitorowanie, fizjoterapia i dostęp do wyspecjalizowanych ośrodków.

Po drugie, wyniki mogą być częściowo zależne od zmian w składzie populacji. Jeżeli więcej osób przeżywa do starszego wieku, zmienia się struktura rejestrowanej populacji. W kolejnych latach w analizie znajdują się osoby żyjące i zarejestrowane, a więc populacja może być selekcjonowana przez przeżycie, dostęp do leczenia i jakość opieki.

Po trzecie, między krajami mogą istnieć różnice w dostępności modulatorów CFTR, praktykach mikrobiologicznych, organizacji opieki, refundacji leków i kompletności danych. Badanie pokazuje ogólny wzorzec europejski w krajach o wysokim pokryciu rejestrowym, ale nie oznacza, że identyczne tempo poprawy dotyczy każdego kraju lub każdego ośrodka.

Po czwarte, zmniejszenie częstości zakażeń po 2020 roku może być częściowo związane ze zmianą częstości pobierania próbek i ograniczeniami opieki w okresie pandemii COVID-19. Po piąte, rejestr nie obejmował wystarczająco szczegółowych danych dotyczących części czynników społeczno-ekonomicznych, przestrzegania leczenia, wyników sercowo-naczyniowych czy pełnych determinant etnicznych i środowiskowych.

Co te dane oznaczają dla opieki nad osobami z mukowiscydozą?

Wnioski z analizy są bardzo istotne dla planowania opieki. Mukowiscydoza staje się chorobą, z którą coraz więcej osób będzie żyć przez wiele dekad. Ośrodki pediatryczne nadal pozostają kluczowe, zwłaszcza w diagnostyce, leczeniu wczesnym i przygotowaniu do dorosłości, ale ciężar opieki będzie coraz bardziej przesuwał się ku ośrodkom dla dorosłych.

Potrzebne będą większe zasoby w poradniach i centrach dorosłej mukowiscydozy, lepsze ścieżki przejścia z opieki pediatrycznej do opieki dla dorosłych, ścisła współpraca z transplantologią i specjalistami narządowymi, a także systemowe monitorowanie pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia ETI lub nie uzyskują oczekiwanej odpowiedzi klinicznej.

Badanie ma również znaczenie dla polityki zdrowotnej. Autorzy podkreślają potrzebę równego dostępu do modulatorów CFTR i wyspecjalizowanej opieki. Jeżeli dostęp do terapii będzie nierównomierny, różnice w wynikach leczenia między krajami i grupami pacjentów mogą się pogłębiać. Dotyczy to szczególnie terapii kosztownych, wymagających decyzji refundacyjnych, monitorowania bezpieczeństwa i długofalowej oceny efektywności.

Jednocześnie nie wolno utracić kompetencji w leczeniu zaawansowanej mukowiscydozy. Nawet w erze ETI część pacjentów będzie wymagała intensywnej antybiotykoterapii, leczenia niewydolności oddechowej, tlenoterapii, wentylacji nieinwazyjnej, kwalifikacji do transplantacji, leczenia powikłań wątrobowych, diabetologicznych i żywieniowych. System ochrony zdrowia musi więc łączyć nowoczesne leczenie przyczynowe z utrzymaniem pełnego zaplecza opieki nad pacjentami z cięższym przebiegiem choroby.

Podsumowanie

Analiza European Cystic Fibrosis Society Patient Registry z lat 2014–2024 pokazuje jedną z najważniejszych zmian w historii opieki nad mukowiscydozą w Europie. Liczba dorosłych pacjentów wzrosła o 45%, liczba osób po 30. roku życia niemal się podwoiła, średni ppFEV₁ poprawił się z 66,1% do 78,8%, średni BMI wzrósł z 21,8 do 23,3 kg/m², przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa zmniejszyło się z 48,3% do 26,1%, a przewidywany medianowy wiek przeżycia wzrósł do 69,6 roku.

Największe zmiany zbiegły się z szerokim wykorzystaniem modulatorów CFTR, szczególnie terapii elexakaftor–tezakaftor–ivakaftor. Dane nie powinny być odczytywane jako prosty dowód przyczynowości na poziomie indywidualnym, ale ich spójność z wynikami badań klinicznych i obserwacji rzeczywistej praktyki medycznej jest bardzo silna.

Mukowiscydoza coraz częściej jest chorobą dorosłych, wymagającą długofalowej, interdyscyplinarnej opieki. To sukces medycyny, ale także nowe zobowiązanie dla systemu ochrony zdrowia: zapewnić równy dostęp do leczenia, rozwijać centra dla dorosłych, monitorować powikłania wieku dojrzałego i nie zapominać o pacjentach, którzy nadal pozostają poza pełnym zasięgiem terapii modulatorowych.

Źródło: The Lancet Respiratory Medicine, Clinical characteristics and outcomes in the adult cystic fibrosis population in Europe from 2014 to 2024: analysis of the European Cystic Fibrosis Society Patient Registry. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(26)00149-9