Leczenie mukowiscydozy modulatorami CFTR wymaga stałego monitorowania adherencji (regularności terapii)

Modulatory CFTR zasadniczo zmieniły możliwości leczenia mukowiscydozy, ale ich skuteczność w codziennej praktyce zależy nie tylko od wskazań genetycznych, dostępności refundacyjnej i biologicznej odpowiedzi na lek. Kluczowe znaczenie ma także to, czy pacjent kontynuuje terapię oraz czy przyjmuje lek zgodnie z zaleceniami. Ogólnokrajowa francuska analiza opublikowana w czasopiśmie Respiratory Medicine pokazuje, że większość pacjentów leczonych iwakaftorem lub lumakaftorem/iwakaftorem utrzymywała dobrą realizację terapii, jednak odsetek osób kontynuujących leczenie zmniejszał się w czasie. Wyniki wskazują, że adherencja do modulatorów CFTR powinna być aktywnie monitorowana, zwłaszcza u dorosłych pacjentów, osób w mniej korzystnej sytuacji społeczno-ekonomicznej oraz chorych z lepszą czynnością płuc, u których mniejsze nasilenie objawów może potencjalnie osłabiać poczucie pilności leczenia.

W artykule:

• Dlaczego adherencja stała się jednym z ważnych parametrów leczenia mukowiscydozy
• Jak zaprojektowano francuskie badanie populacyjne oparte na danych rzeczywistych
• Czym różni się realizacja terapii od utrzymywania leczenia
• Jakie wyniki uzyskano po roku i po dwóch latach stosowania modulatorów CFTR
• Które grupy pacjentów wymagają szczególnego wsparcia w utrzymaniu terapii
• Jakie znaczenie mają wyniki badania dla praktyki klinicznej i przyszłych analiz terapii ETI

Modulatory CFTR i nowe pytanie w leczeniu mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą wieloukładową uwarunkowaną patogennymi wariantami genu CFTR. W szerszym kontekście klinicznym jej przebieg obejmuje przede wszystkim przewlekłą chorobę oskrzelowo-płucną, zaburzenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego, nawracające zakażenia dróg oddechowych, niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki, zaburzenia odżywienia, cukrzycę związaną z mukowiscydozą oraz inne powikłania pozapłucne. Analizowana publikacja nie była jednak pracą opisującą cały fenotyp choroby. Jej zasadniczym celem była ocena stosowania modulatorów CFTR w warunkach rzeczywistej opieki zdrowotnej, ze szczególnym uwzględnieniem adherencji, czyli zgodności leczenia z zaleceniami.

Przez wiele lat leczenie mukowiscydozy opierało się głównie na terapii objawowej i leczeniu następstw choroby: fizjoterapii oddechowej, mukolitykach, antybiotykach wziewnych i ogólnoustrojowych, leczeniu zaostrzeń, suplementacji enzymów trzustkowych, wsparciu żywieniowym oraz monitorowaniu i terapii powikłań. Wprowadzenie modulatorów CFTR zmieniło ten paradygmat, ponieważ leki te oddziałują na nieprawidłowe białko CFTR, a nie wyłącznie na konsekwencje jego dysfunkcji.

W badaniu oceniano dwie wcześniejsze terapie modulatorowe stosowane we Francji: iwakaftor oraz połączenie lumakaftor/iwakaftor. Autorzy omawiają również kontekst nowszego schematu eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor, określanego skrótem ETI, dostępnego jako Kaftrio w połączeniu z Kalydeco w części systemów rejestracyjnych oraz jako Trikafta w innych krajach. W analizowanym badaniu ETI nie było jednak głównym przedmiotem oceny długoterminowej adherencji, ponieważ dostępne okno obserwacji dla tej terapii było jeszcze ograniczone.

W praktyce klinicznej skuteczność biologiczna leku nie jest tożsama ze skutecznością populacyjną. Nawet bardzo skuteczna terapia może przynosić słabsze efekty, jeśli pacjent przyjmuje ją nieregularnie, przerywa leczenie, ma trudności organizacyjne z odbiorem leku albo nie rozumie znaczenia systematycznego stosowania preparatu. Dlatego pytanie „czy lek działa?” powinno być uzupełniane pytaniem „czy pacjent ma realną ekspozycję na lek zgodną z zaleceniami?”.

Kto przeprowadził badanie

Publikacja ukazała się w czasopiśmie Respiratory Medicine pod tytułem Medication adherence to cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators: Analysis on the French cystic fibrosis population from 2012 to 2020. Autorami pracy są Elia Eid, Cécile Payet, Violaine Fernandez, Manon Belhassen, Antoine Bessou, Isabelle Durieu, Quitterie Reynaud oraz Marie Viprey.

Zespół autorów był związany z francuskimi jednostkami akademickimi, klinicznymi, analitycznymi i pacjencko-rejestrowymi. W afiliacjach publikacji wymieniono m.in. Research on Healthcare Performance (RESHAPE), INSERM, Université Claude Bernard Lyon 1 w Lyonie, Hospices Civils de Lyon, Service des Données de Santé, PELyon, Association Vaincre la Mucoviscidose w Paryżu oraz Cystic Fibrosis Reference Center, Department of Internal Medicine, Hôpital Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite. Autorką korespondencyjną publikacji była Marie Viprey.

Badanie wykorzystało dwa ważne francuskie źródła danych: French Cystic Fibrosis Registry oraz French National Health Data System, czyli SNDS. Połączenie danych rejestrowych z danymi administracyjno-zdrowotnymi umożliwiło ocenę stosowania leków w warunkach rzeczywistej opieki, poza środowiskiem randomizowanych badań klinicznych.

Cel pracy: ocena leczenia w warunkach rzeczywistych

Celem badania była ocena długoterminowej adherencji do modulatorów CFTR u pacjentów z mukowiscydozą we Francji, którzy rozpoczynali leczenie iwakaftorem lub lumakaftorem/iwakaftorem w latach 2012–2020. Autorzy analizowali dwa okresy obserwacji: pierwszy rok oraz dwa lata po rozpoczęciu leczenia.

Ocena obejmowała dwa uzupełniające się wymiary adherencji: realizację terapii, odpowiadającą angielskiemu terminowi implementation, oraz utrzymywanie terapii, odpowiadające terminowi persistence. To rozróżnienie ma zasadnicze znaczenie. Pacjent może kontynuować leczenie, ale przyjmować lek nieregularnie. Może też początkowo dobrze realizować terapię, a następnie ją przerwać. W obu przypadkach rzeczywista ekspozycja na lek może być mniejsza od zakładanej, co potencjalnie wpływa na efekty leczenia.

Autorzy badania chcieli również określić czynniki związane z nieutrzymaniem terapii oraz z optymalną realizacją leczenia. W praktyce klinicznej takie informacje mogą pomóc w identyfikacji pacjentów wymagających dodatkowej edukacji, wsparcia psychologicznego, uproszczenia schematu leczenia, rozmowy o działaniach niepożądanych lub lepszego wsparcia farmaceutycznego.

Metodyka badania: ogólnokrajowa kohorta

Autorzy przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe. Do analizy włączono francuskich pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat, którzy między 1 stycznia 2012 roku a 31 grudnia 2020 roku rozpoczęli leczenie modulatorem CFTR – iwakaftorem albo lumakaftorem/iwakaftorem – i byli leczeni przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjentów obserwowano do dwóch lat po rozpoczęciu terapii, a obserwacja ostatnich włączonych chorych zakończyła się w 2022 roku.

W badaniu zastosowano probabilistyczne łączenie danych z French Cystic Fibrosis Registry i SNDS. Było to konieczne, ponieważ bazy nie zawierały bezpośrednich identyfikatorów pozwalających na proste, deterministyczne połączenie rekordów. W procesie dopasowania wykorzystano zmienne wspólne dla obu źródeł, m.in. miesiąc i rok urodzenia, płeć, region zamieszkania, ośrodek leczenia, typ modulatora CFTR, choroby współistniejące, daty spirometrii, transplantacji i testów potowych. Wskaźnik dopasowania probabilistycznego wyniósł 77%.

Po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia w analizie pierwszorocznej uwzględniono 1362 pacjentów. Spośród nich 95 rozpoczęło leczenie iwakaftorem, a 1267 lumakaftorem/iwakaftorem. W analizie dwuletniej uwzględniono 1182 pacjentów, ponieważ część chorych została wyłączona z powodu zmiany terapii na ETI w drugim roku obserwacji. W tej grupie 89 pacjentów stanowili chorzy rozpoczynający iwakaftor, a 1093 chorzy rozpoczynający lumakaftor/iwakaftor.

Badanie miało charakter populacyjny i obejmowało dane rzeczywiste. Tego typu analiza ma szczególną wartość w chorobach przewlekłych i rzadkich, ponieważ pozwala sprawdzić, jak leczenie wygląda poza ściśle kontrolowanymi warunkami badania klinicznego. Dane rzeczywiste nie zastępują badań randomizowanych, ale uzupełniają je o informacje o zachowaniach terapeutycznych pacjentów, kontynuacji leczenia, systemowych barierach opieki i długoterminowej organizacji terapii.

Charakterystyka badanej populacji

Średni wiek pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia wynosił 19,2 ± 10,8 roku. Dzieci i młodzież stanowiły 57,9% badanej populacji, a osoby dorosłe 42,1%. Mężczyźni stanowili 52,6% kohorty. U 11,1% pacjentów odnotowano korzystanie z CMU-c lub ACS, czyli francuskich rozwiązań zapewniających dodatkowe ubezpieczenie zdrowotne osobom o niskich dochodach.

W ocenie statusu społeczno-ekonomicznego wykorzystano również French Deprivation Index, FDep, czyli obszarowy wskaźnik deprywacji społecznej. Kategorie FDep były uporządkowane od Q1, oznaczającej najmniejszą deprywację i najwyższy profil społeczno-ekonomiczny, do Q5, oznaczającej największą deprywację. W analizowanej populacji 65,9% pacjentów mieszkało na obszarach należących do kategorii Q1–Q3, czyli obszarów od wysokiego do umiarkowanego poziomu społeczno-ekonomicznego.

Nieprawidłowy stan odżywienia stwierdzono u 40,9% pacjentów. Autorzy definiowali go inaczej w zależności od wieku: u dzieci i młodzieży jako Z-score poniżej 0, a u dorosłych jako BMI poniżej 18,5 kg/m². Średnia najlepsza wartość ppFEV1, czyli procentu należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, z roku poprzedzającego rozpoczęcie leczenia wynosiła 83,7 ± 25,2. Oznacza to, że przeciętnie populacja miała prawidłową lub łagodnie obniżoną czynność płuc, choć w badaniu obecni byli pacjenci o różnym stopniu zaawansowania choroby.

Cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD), leczona farmakologicznie w roku poprzedzającym rozpoczęcie modulatora CFTR, występowała u 15,3% pacjentów. Kolonizację oskrzeli przez Pseudomonas aeruginosa w roku indeksowym odnotowano u 10,4% chorych. W ciągu sześciu miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia modulatorem CFTR 84,9% pacjentów otrzymywało co najmniej jedną terapię współistniejącą, taką jak azytromycyna, dornaza alfa lub antybiotyki wziewne, w tym tobramycyna, kolistyna albo aztreonam.

Autorzy nie dysponowali w bazie pełnymi klinicznymi kryteriami zaostrzeń płucnych, dlatego przybliżali ich częstość liczbą kursów antybiotykoterapii doustnej i dożylnej w roku poprzedzającym rozpoczęcie modulatora. Średnio pacjenci mieli 3,7 ± 2,4 takiego kursu antybiotykoterapii.

Różnice między grupami iwakaftoru i lumakaftoru/iwakaftoru

Pacjenci rozpoczynający iwakaftor różnili się pod pewnymi względami od pacjentów rozpoczynających lumakaftor/iwakaftor. Średni wiek w grupie iwakaftoru był wyższy i wynosił około 25 lat, podczas gdy w grupie lumakaftoru/iwakaftoru około 19 lat. W grupie iwakaftoru kobiety stanowiły 55,8%, natomiast w grupie lumakaftoru/iwakaftoru mężczyźni stanowili 53,3%.

Obie grupy miały podobny profil społeczno-ekonomiczny. Różnice widoczne były natomiast w stanie odżywienia i intensywności leczenia współistniejącego. Nieprawidłowy stan odżywienia stwierdzano u 25,3% pacjentów rozpoczynających iwakaftor i u 42,1% pacjentów rozpoczynających lumakaftor/iwakaftor. W okresie sześciu miesięcy przed datą indeksową 28,4% pacjentów w grupie iwakaftoru nie otrzymywało żadnej z analizowanych terapii współistniejących, podczas gdy w grupie lumakaftoru/iwakaftoru odsetek ten wynosił 14,1%.

Średnia najlepsza wartość ppFEV1 z roku przed rozpoczęciem terapii była podobna w obu grupach: 81,3 ± 26,6 w grupie iwakaftoru oraz 83,8 ± 25,2 w grupie lumakaftoru/iwakaftoru. Średnia liczba kursów antybiotykoterapii doustnej lub dożylnej w roku poprzedzającym leczenie była również zbliżona i wynosiła 3,6 ± 2,5 w grupie iwakaftoru oraz 3,7 ± 2,4 w grupie lumakaftoru/iwakaftoru.

Jak mierzono adherencję

W analizie wykorzystano koncepcję adherencji, w której wyróżnia się kilka etapów stosowania leczenia. Pierwszym jest inicjacja, czyli rozpoczęcie terapii. Drugim jest realizacja terapii, czyli stopień, w jakim pacjent stosuje lek zgodnie z zaleceniami w czasie trwania leczenia. Trzecim elementem jest przerwanie leczenia. Utrzymywanie terapii, czyli persistence, opisuje czas od rozpoczęcia leczenia do jego przerwania.

Realizację terapii oceniano przy użyciu wskaźnika CMA-7, czyli continuous multiple-interval measure of medication availability version 7. Jest to miara oparta na dostępności leku dla pacjenta. Uwzględnia ona kolejne wydania preparatu oraz możliwość przeniesienia zapasu leku wynikającego z wcześniejszego odbioru kolejnego opakowania. Autorzy uznawali realizację terapii za optymalną, jeśli CMA-7 wynosił co najmniej 0,8. Jest to próg powszechnie stosowany w badaniach adherencji, także w mukowiscydozie.

Utrzymywanie terapii oceniano poprzez analizę czasu do przerwania leczenia. Przerwanie terapii zdefiniowano jako pierwszą ciągłą przerwę przekraczającą 84 dni bez kolejnego wydania leku. Każde nowe wydanie preparatu resetowało licznik przerwy. Próg 84 dni odpowiadał trzykrotności teoretycznego 28-dniowego okresu zaopatrzenia w lek.

Takie podejście pozwalało odróżnić krótkie opóźnienia w odbiorze leku od bardziej prawdopodobnego przerwania terapii. Autorzy wykonali także analizy wrażliwości, aby sprawdzić, czy sposób traktowania przerw w leczeniu istotnie wpływa na wyniki.

Wyniki po roku leczenia

Po roku od rozpoczęcia leczenia 93,2% pacjentów pozostawało na terapii. W grupie iwakaftoru odsetek ten wynosił 95,8%, a w grupie lumakaftoru/iwakaftoru 93,0%. Dane te wskazują, że w pierwszym roku większość pacjentów kontynuowała leczenie modulatorem CFTR.

Realizacja terapii po roku również była stosunkowo wysoka. W całej analizowanej populacji 78,6% pacjentów osiągnęło optymalną realizację leczenia, definiowaną jako CMA-7 ≥ 0,8. W grupie iwakaftoru optymalną realizację terapii stwierdzono u 84,2% pacjentów, natomiast w grupie lumakaftoru/iwakaftoru u 78,2%.

Wyniki pierwszoroczne pokazują, że większość chorych po włączeniu modulatora CFTR utrzymywała leczenie i realizowała je na poziomie uznanym za optymalny. Nie oznacza to jednak braku problemu adherencji. Już po pierwszym roku około jedna piąta pacjentów nie spełniała kryterium optymalnej realizacji terapii, a niewielka część pacjentów nie utrzymywała leczenia.

Wyniki po dwóch latach leczenia

Najważniejszy sygnał kliniczny pojawia się w analizie dwuletniej. Średni czas do przerwania leczenia w całej populacji wynosił 653,3 ± 141,7 dnia. Po dwóch latach leczenie utrzymywało 69,7% pacjentów. W grupie iwakaftoru odsetek pacjentów pozostających na terapii wynosił 80,9%, natomiast w grupie lumakaftoru/iwakaftoru 68,8%.

Realizacja terapii zmniejszała się nieznacznie, ale nadal pozostawała relatywnie wysoka. Po dwóch latach 74,7% pacjentów w całej kohorcie miało optymalną realizację leczenia. W grupie iwakaftoru odsetek ten wynosił 78,6%, a w grupie lumakaftoru/iwakaftoru 74,4%.

Rozdzielenie dwóch pojęć – realizacji terapii i utrzymywania terapii – jest tu kluczowe. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie, duża część realizowała je dobrze. Jednocześnie wraz z upływem czasu zwiększała się grupa osób, które terapię przerwały. Z klinicznego punktu widzenia oznacza to, że sama ocena regularności przyjmowania leku u pacjentów pozostających w terapii nie wystarcza. Trzeba również monitorować ryzyko odstawienia leku, utraty motywacji, działań niepożądanych, problemów organizacyjnych lub innych barier prowadzących do przerwania leczenia.

Determinanty nieutrzymania terapii

W analizie dwuletniej niższe ryzyko nieutrzymania terapii, czyli przerwania leczenia, obserwowano u dzieci i młodzieży, u mężczyzn oraz u pacjentów rozpoczynających iwakaftor. Wiek dziecięco-młodzieżowy był jednym z najważniejszych czynników związanych z utrzymaniem leczenia. Autorzy interpretują ten wynik ostrożnie, wskazując, że u młodszych pacjentów znaczenie może mieć większy udział rodziców lub opiekunów w nadzorowaniu terapii.

Ta obserwacja jest zgodna z codziennym doświadczeniem klinicznym w mukowiscydozie. W wieku dziecięcym leczenie jest zwykle silniej osadzone w strukturze rodzinnej, rytmie dnia, kontroli rodzicielskiej i stałym kontakcie z ośrodkiem pediatrycznym. W okresie dorastania i przechodzenia do opieki dla dorosłych część tych zewnętrznych mechanizmów wspierających może zanikać. Pacjent stopniowo przejmuje odpowiedzialność za leczenie, ale nie zawsze odbywa się to płynnie.

W analizie dwuletniej mężczyźni mieli niższe ryzyko przerwania leczenia niż kobiety. Badanie nie pozwala jednoznacznie wyjaśnić przyczyn tej zależności. Może ona odzwierciedlać czynniki kliniczne, społeczne, psychologiczne, różnice w doświadczeniu terapii, działaniach niepożądanych lub zmienne, których nie uwzględniono w modelu. Ten wynik powinien być traktowany jako obserwacja wymagająca dalszych analiz, a nie jako proste wyjaśnienie przyczynowe.

Niższe ryzyko nieutrzymania terapii odnotowano również u pacjentów rozpoczynających iwakaftor w porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi lumakaftor/iwakaftor. Autorzy wskazują, że może to wynikać z różnic w postrzeganej korzyści klinicznej, profilu skuteczności, tolerancji leczenia oraz wskazań genotypowych. W dyskusji przypomniano, że w badaniach klinicznych iwakaftor wiązał się z większą poprawą ppFEV1 niż lumakaftor/iwakaftor, co potencjalnie mogło zwiększać motywację pacjentów do kontynuowania leczenia.

Czynniki związane z lepszą realizacją terapii

W analizie dwuletniej optymalna realizacja terapii była związana z wiekiem dziecięco-młodzieżowym, korzystniejszym profilem społeczno-ekonomicznym, większą liczbą terapii współistniejących oraz niższą wartością ppFEV1. Oznacza to, że lepszą realizację leczenia częściej obserwowano u pacjentów młodszych, bardziej obciążonych leczeniem i mających gorszą czynność płuc.

Wynik dotyczący statusu społeczno-ekonomicznego wymaga precyzyjnego omówienia. Korzystniejszy profil społeczno-ekonomiczny w badaniu był oceniany m.in. przez brak korzystania z CMU-c lub ACS, czyli rozwiązań przeznaczonych dla osób o niskich dochodach, oraz przez kategorie French Deprivation Index. W modelu statystycznym brak korzystania z CMU-c/ACS był związany z większą szansą optymalnej realizacji terapii. Spośród kategorii FDep istotna statystycznie była m.in. kategoria Q2 w porównaniu z Q5, czyli grupą najbardziej deprywowaną.

W praktyce oznacza to, że nawet w systemie z refundacją leczenia bariery społeczne nadal mogą wpływać na regularność terapii. Dostęp finansowy do leku nie usuwa automatycznie problemów związanych z kompetencjami zdrowotnymi, stabilnością życia codziennego, organizacją opieki, transportem, pracą, edukacją, wsparciem rodzinnym czy zdolnością do poruszania się w systemie ochrony zdrowia.

Związek między większą liczbą terapii współistniejących a lepszą realizacją modulatora CFTR może wydawać się nieintuicyjny, ponieważ większa liczba leków oznacza większe obciążenie terapeutyczne. W tej populacji może jednak być markerem bardziej zaawansowanej choroby, częstszych kontaktów z personelem medycznym i większej świadomości konsekwencji nieregularnego leczenia. Pacjenci bardziej obciążeni klinicznie mogą też silniej odczuwać znaczenie utrzymania terapii.

Podobnie można interpretować związek niższego ppFEV1 z lepszą realizacją terapii. Pacjenci z gorszą czynnością płuc mogą być bardziej zmotywowani do regularnego stosowania leczenia, ponieważ ryzyko utraty stabilności klinicznej jest dla nich bardziej namacalne. Jednocześnie należy podkreślić, że analizowane badanie nie oceniało bezpośrednio motywacji pacjentów ani ich przekonań dotyczących leczenia. Stwierdzenie, że pacjenci z lepszą czynnością płuc mogą subiektywnie odczuwać mniejszą pilność terapii, jest możliwą interpretacją kliniczną, a nie bezpośrednim wynikiem badania.

Okres przejścia do dorosłości jako moment szczególnego ryzyka

Jednym z najważniejszych praktycznych wniosków z badania jest potrzeba szczególnej uwagi w okresie przechodzenia pacjenta z opieki pediatrycznej do opieki dla dorosłych. W mukowiscydozie proces ten nie oznacza wyłącznie zmiany poradni, lekarza prowadzącego lub ośrodka. Jest to etap, w którym pacjent stopniowo przejmuje odpowiedzialność za wieloskładnikowe leczenie, wizyty kontrolne, odbiór leków, fizjoterapię, monitorowanie objawów, aktywność fizyczną, żywienie i reagowanie na pogorszenie stanu zdrowia.

U części młodych dorosłych dochodzi do napięcia między potrzebą autonomii a koniecznością stałej samokontroli terapeutycznej. Terapia, która wcześniej była nadzorowana przez rodziców, zaczyna wymagać samodzielnego planowania. Jednocześnie pacjent może studiować, pracować, mieszkać poza domem rodzinnym, tworzyć relacje partnerskie i konfrontować się z nowymi obowiązkami społecznymi. Wszystko to może wpływać na regularność leczenia.

Autorzy publikacji podkreślają znaczenie ukierunkowanej edukacji terapeutycznej, wsparcia zdrowia psychicznego i wzmacniania sprawczości pacjenta. W praktyce nie powinno to oznaczać paternalistycznej kontroli, lecz partnerski model rozmowy: zrozumienie realnych barier, uzgodnienie planu, uproszczenie schematu tam, gdzie to możliwe, wykorzystanie przypomnień, wsparcie farmaceutyczne oraz włączanie pacjenta w decyzje terapeutyczne.

Znaczenie dla zespołów leczenia mukowiscydozy

Wyniki badania mają bezpośrednie znaczenie dla multidyscyplinarnych zespołów zajmujących się mukowiscydozą. Lekarz może ocenić wskazania genetyczne, funkcję płuc, wyniki badań laboratoryjnych, tolerancję terapii i działania niepożądane. Pielęgniarka, fizjoterapeuta, dietetyk, psycholog i farmaceuta mogą natomiast zauważyć różne sygnały ostrzegawcze: opóźnienia w odbiorze leku, pomijanie dawek w dni z większym obciążeniem, trudności w organizacji terapii, niechęć do rozmowy o leczeniu, objawy zmęczenia chorobą albo niedostateczne rozumienie celu regularnego przyjmowania preparatu.

Autorzy publikacji wskazują, że adherencja powinna być uwzględniana przy ocenie skuteczności modulatorów CFTR zarówno jako zmienna wyjściowa, jak i jako czynnik korygujący interpretację wyników. Jeżeli pacjent nie uzyskuje oczekiwanej odpowiedzi klinicznej, jednym z elementów oceny powinna być nie tylko farmakologia leku czy progresja choroby, ale także rzeczywista realizacja zaleceń.

W krajach z rozwiniętą siecią ośrodków wielodyscyplinarnych można stosować różne strategie wspierania adherencji: indywidualne plany lekowe, karty lekowe, systemy przypomnień, kwestionariusze adherencji, narzędzia monitorujące, regularne rozmowy edukacyjne oraz poradnictwo farmaceutyczne dostosowane do potrzeb i kompetencji zdrowotnych pacjenta. Autorzy wspominają również o rozwiązaniach porządkujących leczenie doustne, takich jak przygotowane zestawy leków dopasowane do indywidualnego planu terapii.

Rozmowa o adherencji nie powinna mieć charakteru oskarżającego. Pacjenci z mukowiscydozą przez lata funkcjonują z bardzo dużym obciążeniem terapeutycznym. Nawet po włączeniu modulatorów CFTR wielu z nich nadal wymaga innych leków, monitorowania powikłań, regularnych kontroli i codziennej samoobserwacji. Nieregularność terapii może wynikać z przeciążenia, depresji, lęku, problemów społecznych, działań niepożądanych, trudności logistycznych lub błędnego przekonania, że przy dobrej czynności płuc można zmniejszyć rygor leczenia.

Mocne strony badania

Największą mocną stroną pracy jest wykorzystanie danych rzeczywistych obejmujących populację krajową. Połączenie danych z French Cystic Fibrosis Registry i SNDS pozwoliło autorom analizować stosowanie leków poza środowiskiem badania klinicznego, w codziennych warunkach opieki. Takie podejście jest szczególnie ważne w mukowiscydozie, gdzie nowe terapie zmieniają przebieg choroby, a klasyczne badania randomizowane nie zawsze odpowiadają na pytania o wieloletnie zachowania terapeutyczne.

Drugą zaletą jest rozdzielenie adherencji na realizację terapii i utrzymywanie leczenia. W wielu analizach pojęcie adherencji bywa redukowane do jednego wskaźnika. Tymczasem pacjent, który przerwał terapię, i pacjent, który kontynuuje ją nieregularnie, wymagają innych interwencji. U pierwszego kluczowe może być zrozumienie przyczyny odstawienia leczenia, u drugiego identyfikacja barier w codziennym przyjmowaniu dawek.

Trzecią istotną cechą badania jest dwuletni horyzont obserwacji. W przypadku terapii przewlekłych pierwsze miesiące po włączeniu leku mogą być okresem wysokiej motywacji, szczególnie gdy pacjent oczekuje poprawy klinicznej. Dopiero dłuższa obserwacja pokazuje, czy leczenie zostaje trwale włączone w codzienne funkcjonowanie pacjenta.

Ograniczenia badania

Badanie ma również ograniczenia, które trzeba uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, połączenie danych między rejestrem a SNDS miało charakter probabilistyczny, a nie deterministyczny. Część pacjentów nie mogła zostać jednoznacznie dopasowana, co może prowadzić do błędu selekcji, jeżeli osoby niedopasowane różniły się istotnie od pacjentów uwzględnionych w analizie.

Po drugie, dane o wydaniach leków nie potwierdzają faktycznego przyjęcia każdej dawki. Pacjent mógł odebrać lek, ale stosować go nieregularnie. Z tego powodu wskaźniki oparte na danych aptecznych mogą przeszacowywać rzeczywistą adherencję.

Po trzecie, autorzy nie mogli uwzględnić niektórych potencjalnie istotnych determinant, w tym depresji. Jest to ważne ograniczenie, ponieważ zdrowie psychiczne może wpływać na kontynuację leczenia, motywację, organizację dnia i zdolność do systematycznego realizowania zaleceń. W mukowiscydozie, podobnie jak w innych chorobach przewlekłych, ocena obciążenia psychicznego powinna być integralną częścią opieki.

Po czwarte, analiza nie obejmowała pełnej długoterminowej oceny terapii ETI. Część pacjentów zmieniła leczenie na ETI w trakcie obserwacji, co wymagało wyłączenia ich z niektórych analiz. Autorzy podkreślają, że mogło to wprowadzać selekcję związaną z czasem kalendarzowym, zwłaszcza w analizach dwuletnich. Jednocześnie wskazują, że zastosowana metodyka może być wykorzystana w przyszłych badaniach adherencji do ETI, gdy dostępne będą dłuższe okresy obserwacji.

Znaczenie dla terapii ETI

Chociaż badanie dotyczyło iwakaftoru oraz lumakaftoru/iwakaftoru, jego znaczenie wykracza poza te dwa schematy. ETI wykazało większe korzyści kliniczne niż wcześniejsze modulatory u wielu pacjentów, ale nadal pozostaje leczeniem przewlekłym. Oznacza to, że adherencja będzie istotnym elementem monitorowania także w przypadku nowszych terapii.

Można zakładać, że wyraźna poprawa kliniczna zwiększa motywację do regularnego leczenia, ale nie powinno się przyjmować tego za pewnik. Poprawa samopoczucia i stabilizacja choroby mogą u części pacjentów wzmacniać regularność terapii, a u innych paradoksalnie prowadzić do mniejszego poczucia zagrożenia i większej skłonności do pomijania dawek. Analizowane badanie nie rozstrzyga tego problemu dla ETI, ale pokazuje, że nawet w erze leczenia ukierunkowanego na defekt CFTR adherencja pozostaje ważnym zagadnieniem klinicznym.

Przyszłe analizy powinny uwzględniać dłuższą obserwację pacjentów leczonych ETI, dane o jakości życia, objawach pozapłucnych, zdrowiu psychicznym, działaniach niepożądanych, czynnikach społecznych i rzeczywistym obciążeniu leczeniem. Połączenie danych rejestrowych, administracyjnych, pacjenckich i elektronicznego monitorowania może pozwolić na pełniejsze zrozumienie zachowań terapeutycznych w mukowiscydozie.

Wnioski kliniczne

Francuska analiza populacyjna pokazuje, że większość pacjentów z mukowiscydozą rozpoczynających leczenie modulatorami CFTR osiągała optymalną realizację terapii. Jednocześnie utrzymywanie leczenia zmniejszało się z czasem. Po dwóch latach terapię kontynuowało mniej pacjentów niż po roku, a nieutrzymanie terapii częściej dotyczyło dorosłych, kobiet oraz pacjentów rozpoczynających lumakaftor/iwakaftor w porównaniu z iwakaftorem.

Lepsza realizacja leczenia była związana z młodszym wiekiem, korzystniejszym profilem społeczno-ekonomicznym, większą liczbą terapii współistniejących oraz niższą wartością ppFEV1. Wyniki te wskazują, że ocena adherencji powinna być elementem rutynowej opieki nad pacjentami leczonymi modulatorami CFTR. Nie wystarczy zapytać, czy pacjent ma przepisany lek. Trzeba ustalić, czy lek jest regularnie odbierany, czy pacjent rozumie schemat dawkowania, czy doświadcza działań niepożądanych, czy ma trudności organizacyjne i czy jego sytuacja psychiczna lub społeczna nie utrudnia systematycznego leczenia.

Dla lekarzy, pielęgniarek, fizjoterapeutów, farmaceutów i psychologów opiekujących się chorymi na mukowiscydozę badanie to jest przypomnieniem, że skuteczność nowoczesnej terapii zależy od współdziałania farmakologii, organizacji opieki i codziennego życia pacjenta. Modulator CFTR może zmienić przebieg choroby, ale tylko wtedy, gdy pacjent ma realną możliwość konsekwentnego stosowania leczenia przez lata.

Źródło: Respiratory Medicine, Medication adherence to cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators: Analysis on the French cystic fibrosis population from 2012 to 2020.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2026.108857