RCT1100 w pierwotnej dyskinezie rzęsek: pierwsze kliniczne dane o aktywności wziewnej terapii mRNA

ReCode Therapeutics przedstawiła dane z badania fazy 1b RCT1100-103 u dorosłych pacjentów z pierwotną dyskinezą rzęsek związaną z wariantami chorobotwórczymi w genie DNAI1. Wyniki zaprezentowane podczas American Thoracic Society 2026 International Conference i opublikowane jako abstrakt w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine wskazują na wczesny sygnał aktywności biologicznej wziewnej terapii mRNA: u części chorych odnotowano poprawę oczyszczania śluzowo-rzęskowego, a w materiale z dróg oddechowych potwierdzono dodatnie zmiany ekspresji DNAI1 i aktywności rzęsek. Dane są obiecujące, ale wymagają ostrożnej interpretacji, ponieważ pochodzą z małego, otwartego badania fazy 1b bez grupy kontrolnej.

W artykule:

• Czym jest pierwotna dyskineza rzęsek i dlaczego warianty w genie DNAI1 są ważnym celem terapeutycznym
• Jak działa RCT1100 jako wziewna terapia mRNA dostarczana w nanocząstkach lipidowych
• Jak zaprojektowano badanie fazy 1b RCT1100-103 i jakie ośrodki uczestniczyły w analizie
• Jakie wyniki uzyskano w zakresie oczyszczania śluzowo-rzęskowego, ekspresji DNAI1 i aktywności rzęsek
• Jak interpretować profil bezpieczeństwa i ograniczenia wczesnych danych klinicznych
• Dlaczego te wyniki mogą mieć znaczenie dla rozwoju terapii mRNA w chorobach układu oddechowego

Pierwotna dyskineza rzęsek jako choroba wymagająca leczenia przyczynowego

Pierwotna dyskineza rzęsek, czyli primary ciliary dyskinesia (PCD), jest rzadką, genetycznie uwarunkowaną chorobą układu oddechowego, w której podstawowym zaburzeniem jest nieprawidłowa budowa lub funkcja ruchomych rzęsek nabłonka dróg oddechowych. Rzęski te odpowiadają za oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, czyli jeden z kluczowych mechanizmów obronnych dróg oddechowych. Ich skoordynowany ruch umożliwia przesuwanie śluzu wraz z uwięzionymi w nim drobnoustrojami, cząstkami zanieczyszczeń i produktami zapalenia w kierunku górnych dróg oddechowych.

W PCD defekt rzęsek prowadzi do przewlekłej retencji wydzieliny, nawracających lub przewlekłych zakażeń dróg oddechowych, przewlekłego zapalenia zatok, zapalenia ucha środkowego, stopniowego rozwoju rozstrzeni oskrzeli i pogarszania czynności płuc. Choroba może rozpoczynać się już w okresie noworodkowym, a jej przebieg jest zwykle przewlekły i postępujący. W praktyce klinicznej PCD bywa rozpoznawana z opóźnieniem, ponieważ objawy – przewlekły mokry kaszel, nawracające infekcje, przewlekły nieżyt nosa, zapalenia uszu czy później rozstrzenie oskrzeli – mogą być przez lata interpretowane jako następstwo innych chorób układu oddechowego.

Znaczenie nowych strategii terapeutycznych w PCD wynika z faktu, że obecne postępowanie pozostaje w dużej mierze objawowe i wspomagające. Obejmuje ono m.in. fizjoterapię oddechową, leczenie zakażeń, monitorowanie mikrobiologiczne, kontrolę powikłań laryngologicznych i pulmonologicznych oraz opiekę wielodyscyplinarną. Nie jest to jednak leczenie naprawiające pierwotny defekt molekularny. Dlatego każda próba terapii skierowanej na konkretną przyczynę genetyczną PCD ma duże znaczenie naukowe i kliniczne, nawet jeśli znajduje się jeszcze na bardzo wczesnym etapie rozwoju.

Dlaczego gen DNAI1 jest celem terapii RCT1100

Gen DNAI1 koduje białko dynein axonemal intermediate chain 1, uczestniczące w prawidłowej strukturze i funkcji ramion dyneinowych rzęsek. Ramiona dyneinowe są elementami aparatu ruchowego rzęsek; ich zaburzenie prowadzi do upośledzenia ruchu rzęskowego, a w konsekwencji do niewydolnego oczyszczania śluzowo-rzęskowego. W wariantach chorobotwórczych DNAI1 obserwuje się brak lub nieprawidłowość zewnętrznych ramion dyneinowych, co przekłada się na nieefektywną motorykę rzęsek.

RCT1100 został zaprojektowany jako wziewna terapia mRNA zawierająca mRNA dla DNAI1, zamknięte w nanocząstkach lipidowych opartych na technologii Selective Organ Targeting, określanej przez ReCode Therapeutics jako SORT LNP. Założenie terapeutyczne jest stosunkowo proste na poziomie koncepcyjnym, choć bardzo złożone technologicznie: dostarczyć do komórek nabłonka dróg oddechowych informację genetyczną pozwalającą na wytwarzanie brakującego lub niedostatecznie funkcjonalnego białka DNAI1. Jeżeli mRNA zostanie skutecznie dostarczone do właściwych komórek i przetłumaczone na białko, możliwa jest przynajmniej częściowa poprawa aktywności rzęsek.

To podejście różni się od klasycznej terapii genowej polegającej na trwałym wprowadzeniu kopii genu do komórek. Terapia mRNA ma charakter przejściowy: dostarcza matrycę do syntezy białka, ale nie modyfikuje DNA pacjenta. Z jednej strony może to sprzyjać kontroli bezpieczeństwa, z drugiej wymaga powtarzanego podawania preparatu, aby utrzymać efekt biologiczny. W przypadku RCT1100 badany lek podawano drogą wziewną z użyciem nebulizacji, co ma umożliwić miejscowe dostarczenie cząsteczek do dróg oddechowych.

Badanie RCT1100-103: projekt, ośrodki i uczestnicy

Dane przedstawione przez ReCode Therapeutics pochodzą z badania RCT1100-103, określonego jako otwarte, wielodawkowe badanie fazy 1b u osób z pierwotną dyskinezą rzęsek spowodowaną chorobotwórczymi wariantami w genie DNAI1. Badanie przeprowadzono w trzech wyspecjalizowanych ośrodkach PCD w Danii, Niemczech i Stanach Zjednoczonych. Wśród autorów opublikowanego abstraktu znaleźli się m.in. C. M. Nygaard z Copenhagen University Hospital – Rigshospitalet, J. Raidt, R. Wiewrodt, R. Hjeij, N. T. Loges i H. Omran z University Hospital Münster, K. N. Olivier, S. H. Donaldson, L. E. Ostrowski i P. Sears z University of North Carolina oraz M. R. Loebinger z Royal Brompton Hospital. Wśród autorów związanych z ReCode Therapeutics wymieniono m.in. J. A. Couch, J. G. Matthews, V. M. Daryani, S. Bradley, P. Ryali i V. Kharitonov.

Do badania włączono 14 osób z PCD i defektami genetycznymi w DNAI1. Według abstraktu 13 uczestników ukończyło badanie, a jeden pacjent zakończył udział po ocenie MCC w 4. tygodniu. Mediana wieku uczestników wynosiła 35 lat, a zakres wieku obejmował osoby od 19 do 51 lat. Mediana procentu przewidywanej wartości FEV1 wynosiła 71%, przy zakresie od 54% do 113%. Oznacza to, że badana grupa obejmowała dorosłych pacjentów z zachowaną, ale zmienną czynnością płuc.

RCT1100 podawano w dawce 5 mg drogą nebulizacji doustnej trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie zdarzeń niepożądanych u wszystkich osób, które otrzymały co najmniej częściową dawkę badanego produktu. Skuteczność biologiczną oceniano przede wszystkim poprzez zmiany oczyszczania śluzowo-rzęskowego, mierzonego w badaniach radioaerozolowych płuc. Pomiary wykonywano na początku badania, w 4. i 12. tygodniu, a opcjonalnie także w 16. tygodniu. Dodatkowo analizowano zmiany ekspresji DNAI1 metodą immunofluorescencji, aktywność rzęsek z wykorzystaniem mikroskopii wideo dużej szybkości oraz FEV1.

Tak zaplanowany zestaw punktów końcowych jest istotny, ponieważ pozwala oceniać nie tylko pośrednie parametry czynnościowe, lecz również bardziej bezpośrednie wskaźniki aktywności biologicznej terapii: obecność białka DNAI1 w komórkach nabłonka oskrzeli oraz zachowanie rzęsek. W chorobie wynikającej z defektu aparatu rzęskowego taka wielowarstwowa ocena ma szczególne znaczenie, ponieważ sama spirometria może być zbyt mało czuła, aby w krótkim, wczesnofazowym badaniu uchwycić biologiczny efekt leczenia.

Oczyszczanie śluzowo-rzęskowe: najważniejszy sygnał aktywności biologicznej

Najbardziej eksponowanym wynikiem badania RCT1100-103 była poprawa oczyszczania śluzowo-rzęskowego, czyli mucociliary clearance (MCC), u części uczestników. W 12. tygodniu 8 z 14 pacjentów, czyli 57,1%, osiągnęło bezwzględny wzrost MCC o co najmniej 2% względem wartości wyjściowej. Bardziej rygorystyczny próg, czyli bezwzględny wzrost MCC o co najmniej 5%, osiągnęło 3 z 14 uczestników, czyli 21,4% badanej populacji.

Średnia zmiana MCC względem wartości wyjściowej wynosiła 2,1% w 4. tygodniu, 1,8% w 12. tygodniu oraz -1,4% w 16. tygodniu. Taki obraz pokazuje, że odpowiedź nie była jednolita u wszystkich chorych, a wielkość efektu w całej grupie była umiarkowana. Z punktu widzenia interpretacji klinicznej ważne jest jednak to, że u części uczestników uzyskano mierzalną poprawę parametru bezpośrednio związanego z mechanizmem choroby.

W komunikacie ReCode Therapeutics podkreślono, że bronchoskopia potwierdziła przywrócenie ekspresji białka i aktywności rzęsek w drogach oddechowych, a poprawa ekspresji białka korelowała z pozytywnymi zmianami oczyszczania śluzowo-rzęskowego. W abstrakcie naukowym opisano dodatnie zmiany immunofluorescencyjnego barwienia DNAI1 oraz aktywności rzęsek w szczoteczkowych wymazach z oskrzeli. To ważny element badania, ponieważ wzmacnia hipotezę, że obserwowane zmiany MCC nie są jedynie przypadkową zmiennością pomiaru, lecz mogą odzwierciedlać działanie biologiczne dostarczonego mRNA.

Bezpieczeństwo: wczesny profil tolerancji, ale jeszcze nie pełna ocena ryzyka

Według abstraktu wszyscy uczestnicy badania, czyli 14 osób, doświadczyli zdarzeń niepożądanych o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych ani zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego uznanych za związane z leczeniem. Komunikat prasowy ReCode Therapeutics określił badany produkt jako bezpieczny i dobrze tolerowany w analizowanej populacji, podkreślając brak ciężkich zdarzeń niepożądanych.

Ten wynik jest istotny w kontekście terapii wziewnych opartych na nanocząstkach lipidowych, ponieważ drogi oddechowe są środowiskiem szczególnie wrażliwym na reakcje zapalne, skurcz oskrzeli, nasilenie kaszlu czy podrażnienie. Wczesny profil tolerancji jest więc jednym z podstawowych warunków kontynuacji programu klinicznego. Trzeba jednak podkreślić, że badanie z udziałem 14 pacjentów nie może ujawnić rzadkich działań niepożądanych ani w pełni ocenić bezpieczeństwa przy dłuższym stosowaniu.

W poprzednich etapach programu RCT1100, według informacji firmy, oceniano pojedynczą dawkę w badaniu fazy 1a u zdrowych ochotników i pacjentów z PCD oraz wielokrotne dawki w badaniu fazy 1b RCT1100-102 u pacjentów z PCD. ReCode podała, że wcześniejsze badania wspierały ocenę bezpieczeństwa i tolerancji dawek do 5 mg podawanych trzy razy tygodniowo, bez ciężkich zdarzeń niepożądanych lub zdarzeń nagłych wynikających z leczenia stopnia 3. lub wyższego. Dane te tworzą podstawę do dalszej oceny, ale nie zastępują większych badań kontrolowanych.

Dlaczego FEV1 nie musiał się zmienić w krótkim badaniu fazy 1b

W abstrakcie podano, że FEV1 nie zmienił się w 12. tygodniu. Dla czytelnika klinicznego może to być pozornie rozczarowujące, ale w rzeczywistości jest to wynik zgodny z charakterem wczesnego, krótkiego badania ukierunkowanego przede wszystkim na bezpieczeństwo i aktywność biologiczną. FEV1 jest parametrem użytecznym w monitorowaniu wielu chorób płuc, ale w PCD, zwłaszcza w krótkiej obserwacji i niewielkiej próbie, może nie odzwierciedlać subtelnych zmian w mechanizmie oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

W chorobie takiej jak PCD poprawa ruchu rzęsek i transportu śluzu mogłaby potencjalnie przełożyć się w dłuższej perspektywie na zmniejszenie obciążenia infekcyjno-zapalnego, redukcję zaostrzeń, wolniejszą progresję rozstrzeni oskrzeli lub poprawę objawów. Takich wniosków nie można jednak wyprowadzać z obecnego badania. Aby je ocenić, potrzebne będą większe, dłuższe i najlepiej kontrolowane badania kliniczne, obejmujące parametry kliniczne, mikrobiologiczne, obrazowe, czynnościowe oraz raportowane przez pacjentów.

Dlatego najważniejszym przesłaniem badania RCT1100-103 nie jest jeszcze poprawa spirometryczna, lecz wykazanie, że wziewne mRNA może zostać dostarczone do ludzkich dróg oddechowych, ulec translacji i wywołać mierzalne zmiany biologiczne w kierunku zgodnym z mechanizmem choroby. To rozróżnienie jest kluczowe dla właściwej komunikacji medycznej: mówimy o pierwszym dowodzie aktywności biologicznej, a nie o zakończonym dowodzie skuteczności klinicznej.

Znaczenie wyników dla terapii mRNA w chorobach płuc

Dotychczas największym wyzwaniem w rozwoju terapii genetycznych dla chorób płuc było skuteczne, powtarzalne i bezpieczne dostarczenie materiału genetycznego do właściwych komórek dróg oddechowych. Nabłonek oddechowy jest chroniony przez warstwę śluzu, mechanizmy oczyszczania, bariery immunologiczne i anatomiczne, a choroby przewlekłe dodatkowo zmieniają środowisko śluzówkowe. W PCD problem ten jest szczególnie interesujący, ponieważ celem terapii jest właśnie aparat odpowiedzialny za oczyszczanie śluzowo-rzęskowe.

ReCode Therapeutics interpretuje dane RCT1100 jako potwierdzenie działania swojej platformy SORT LNP. Firma rozwija także inne programy wziewnych terapii mRNA, m.in. RCT2100 w mukowiscydozie u osób z mutacjami, które nie odpowiadają na zatwierdzone modulatory CFTR. W pipeline firmy RCT1100 jest wskazywany jako wziewna terapia mRNA ukierunkowana na DNAI1, a kolejne programy w PCD obejmują również cele takie jak CCDC39/40 i DNAH5. Pokazuje to szerszą strategię: nie jedną terapię dla całej PCD, lecz potencjalnie zestaw terapii dopasowanych do konkretnego defektu genetycznego.

Dla klinicystów zajmujących się chorobami rzadkimi układu oddechowego jest to kierunek zgodny z rozwojem medycyny precyzyjnej. PCD nie jest pojedynczą chorobą molekularną, ale grupą fenotypowo podobnych zespołów wynikających z różnych defektów genetycznych i ultrastrukturalnych. W praktyce oznacza to, że diagnostyka molekularna może w przyszłości zyskać jeszcze większe znaczenie nie tylko dla potwierdzenia rozpoznania, lecz również dla kwalifikacji do terapii przyczynowej.

Co wyniki oznaczają dla pacjentów i zespołów opieki

Z perspektywy pacjentów z PCD i ich rodzin informacja o aktywności biologicznej terapii mRNA może budzić duże nadzieje, ponieważ choroba od lat pozostaje obszarem o znaczącej niezaspokojonej potrzebie terapeutycznej. Należy jednak komunikować te dane w sposób wyważony. Badanie nie dowodzi jeszcze, że RCT1100 zmniejsza częstość zakażeń, poprawia codzienne funkcjonowanie, zatrzymuje progresję rozstrzeni oskrzeli lub wydłuża czas do ciężkiej niewydolności oddechowej. Pokazuje natomiast, że u części pacjentów możliwe było uzyskanie mierzalnych zmian w oczyszczaniu śluzowo-rzęskowym oraz w parametrach komórkowych zgodnych z oczekiwanym mechanizmem działania.

Dla lekarzy, fizjoterapeutów, pielęgniarek i diagnostów zajmujących się PCD wyniki te są także przypomnieniem o znaczeniu dokładnego rozpoznania genetycznego. Terapie takie jak RCT1100 nie będą mogły być racjonalnie stosowane bez identyfikacji przyczyny molekularnej choroby. W przyszłości ścieżka diagnostyczna pacjenta z PCD może więc jeszcze silniej łączyć ocenę fenotypu, pomiar tlenku azotu w nosie, badania ultrastrukturalne i funkcjonalne rzęsek oraz zaawansowaną diagnostykę genetyczną.

Istotne będzie również to, jak przyszłe badania zdefiniują klinicznie istotną poprawę MCC i jak powiążą ją z twardymi lub praktycznymi punktami końcowymi. Sam wzrost oczyszczania śluzowo-rzęskowego jest biologicznie sensowny, ale dla pacjentów i systemu ochrony zdrowia kluczowe będą konsekwencje kliniczne: mniej zaostrzeń, mniej antybiotykoterapii, stabilizacja czynności płuc, spowolnienie progresji zmian strukturalnych, mniejsze obciążenie objawami i lepsza jakość życia.

Najważniejsze ograniczenia przedstawionych danych

Interpretując wyniki RCT1100-103, trzeba uwzględnić kilka ograniczeń. Po pierwsze, badanie było niewielkie i objęło 14 uczestników. Po drugie, miało charakter otwarty, bez randomizacji i bez grupy placebo. Po trzecie, oceniano stosunkowo krótki okres leczenia, czyli 12 tygodni, z opcjonalną oceną w 16. tygodniu. Po czwarte, populacja była genetycznie zawężona do pacjentów z defektami w DNAI1, więc wyników nie można przenosić na wszystkich pacjentów z PCD.

Po piąte, choć poprawa MCC u części uczestników jest ważna, średnia zmiana w całej grupie była umiarkowana, a FEV1 pozostał bez zmian w 12. tygodniu. Nie jest to argument przeciwko dalszemu rozwojowi terapii, ale wskazuje, że kolejne badania powinny lepiej określić, którzy pacjenci odnoszą największą korzyść biologiczną, jakie dawki i schematy podawania są optymalne oraz czy powtarzane podawanie mRNA prowadzi do stabilnego efektu klinicznego.

Po szóste, konieczna będzie dalsza obserwacja bezpieczeństwa. Terapie mRNA i nanocząstki lipidowe w zastosowaniach wziewnych są obszarem intensywnego rozwoju, ale w chorobach przewlekłych wymagających wielokrotnego podawania szczególne znaczenie ma ocena odpowiedzi zapalnej, immunogenności, tolerancji dróg oddechowych, potencjalnego wpływu na zaostrzenia oraz bezpieczeństwa długoterminowego.

RCT1100-103 dostarcza wczesnych danych, że wziewna terapia mRNA ukierunkowana na DNAI1 może wywołać aktywność biologiczną w ludzkich drogach oddechowych u części dorosłych pacjentów z PCD. Najważniejsze obserwacje obejmują poprawę MCC u 57,1% uczestników według progu ≥2%, dodatnie zmiany ekspresji DNAI1 i aktywności rzęsek oraz brak ciężkich zdarzeń niepożądanych w małej grupie badanej. To ważny krok badawczy, ale nie końcowy dowód skuteczności klinicznej.[/oz_callout>

Perspektywy dalszych badań

Kolejny etap rozwoju RCT1100 powinien odpowiedzieć na pytania, których badanie fazy 1b nie mogło rozstrzygnąć. Należą do nich: trwałość efektu biologicznego, zależność między ekspresją DNAI1 a poprawą MCC, wpływ leczenia na objawy i jakość życia, potencjalne ograniczenie infekcji i zaostrzeń, wpływ na parametry obrazowe oraz bezpieczeństwo długotrwałego, powtarzanego podawania. Konieczne będzie także ustalenie, czy istnieją biomarkery pozwalające przewidzieć odpowiedź na leczenie.

Jeżeli kolejne badania potwierdzą skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo, RCT1100 może stać się przykładem terapii przyczynowej dla genetycznie zdefiniowanej podgrupy PCD. Już teraz dane te mają jednak znaczenie dla całej dziedziny pulmonologii translacyjnej, ponieważ wskazują, że dostarczenie mRNA do ludzkich dróg oddechowych może przełożyć się na ekspresję białka i funkcjonalną aktywność komórkową. To może mieć konsekwencje nie tylko dla PCD, ale również dla innych chorób układu oddechowego, w których defekt pojedynczego białka lub szlaku molekularnego jest dobrze zdefiniowany.

Źródło: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, D96-09 Safety and Effect on Mucociliary Clearance of RCT1100, an Inhaled Lipid Nanoparticle DNAI1 MRNA, in Patients With Primary Ciliary Dyskinesia Due to Disease Causing DNA Variants in the DNAI1 Gene: An Open-label, Multiple-dose, Phase 1b Trial.
DOI: https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag286.107