mRNA-1010 a Fluarix: badacze porównali dojrzewanie odpowiedzi przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie

Eksperymentalna czterowalentna szczepionka mRNA-1010 przeciw grypie wywoływała u zdrowych dorosłych bardziej zróżnicowaną odpowiedź przeciwciał niż licencjonowana szczepionka z rozszczepionym wirionem Fluarix. W badaniu obserwacyjnym opublikowanym w Nature Immunology u części osób zaszczepionych mRNA-1010 odpowiedź w ośrodkach rozmnażania w węzłach chłonnych utrzymywała się przez co najmniej 26 tygodni. Wyniki wskazują na mechanizm, który może sprzyjać poszerzaniu repertuaru przeciwciał wobec antygenowo zróżnicowanych wirusów grypy, ale badanie nie oceniało klinicznej skuteczności szczepionki ani ochrony utrzymującej się przez kolejne sezony.

Badanie dwóch platform szczepionkowych w dwóch sezonach grypowych

Praca zatytułowana mRNA-based influenza vaccine expands the B cell response breadth in humans została opublikowana 15 czerwca 2026 roku w Nature Immunology. Pierwszymi autorami byli Hanover C. Matz i Tae-Geun Yu, natomiast badanie wspólnie nadzorowali Jiwon Lee, związany m.in. z Department of Convergence Medicine oraz Vaccine Innovation Center w Korea University College of Medicine, i Ali H. Ellebedy z Washington University School of Medicine.

W projekcie uczestniczyło wiele ośrodków, w tym Washington University School of Medicine, Korea University College of Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, University of Washington, Fred Hutch Cancer Center, University of Bergen oraz Moderna. Badanie kliniczne WU397 i pobieranie materiału biologicznego koordynowano w Washington University School of Medicine.

Autorzy przeprowadzili badanie obserwacyjne obejmujące 75 zdrowych dorosłych w wieku 20–50 lat, z medianą wieku wynoszącą 30 lat. Obserwacja obejmowała sezony grypowe 2022–2023 i 2023–2024 na półkuli północnej. Spośród uczestników 38 otrzymało badaną czterowalentną szczepionkę mRNA-1010, kodującą hemaglutyniny wirusa grypy, natomiast 37 osób otrzymało licencjonowaną czterowalentną szczepionkę Fluarix opartą na rozszczepionym wirionie.

Krew pobierano przed szczepieniem oraz po 1, 2, 4, 8, 17 i 26 tygodniach. Dodatkowo część uczestników zgodziła się na seryjne pobieranie materiału z pachowych węzłów chłonnych metodą cienkoigłowej aspiracji pod kontrolą ultrasonografii. Do tej części badania włączono 13 osób z grupy mRNA-1010 oraz 15 osób otrzymujących Fluarix.

Tak zaprojektowana analiza pozwalała śledzić nie tylko przeciwciała obecne w osoczu, ale również proces dojrzewania odpowiedzi limfocytów B bezpośrednio w drenujących węzłach chłonnych. Badacze wykorzystali m.in. cytometrię przepływową, ELISpot, sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek, sekwencjonowanie receptorów limfocytów B, analizę proteomiczną IgG oraz testy wiązania i neutralizacji przeciwciał.

Ośrodki rozmnażania jako miejsce dojrzewania odpowiedzi limfocytów B

Jednym z najważniejszych elementów badania była ocena ośrodków rozmnażania, określanych w literaturze anglojęzycznej jako germinal centers (GC). Są to wyspecjalizowane struktury powstające w obrębie wtórnych narządów limfatycznych po kontakcie układu odpornościowego z antygenem. Zachodzą w nich selekcja klonów limfocytów B, hipermutacja somatyczna genów immunoglobulin oraz dojrzewanie powinowactwa przeciwciał.

Proces ten ma znaczenie nie tylko dla ilości wytwarzanych przeciwciał. Długotrwała aktywność GC może umożliwiać dalszą ewolucję klonalną limfocytów B i powstawanie wariantów przeciwciał rozpoznających bardziej zróżnicowane antygeny. W przypadku wirusa grypy ma to szczególne znaczenie ze względu na ciągły dryf antygenowy, wskutek którego kolejne warianty wirusa mogą coraz bardziej różnić się od szczepów wykorzystanych do przygotowania szczepionki.

Autorzy wykazali, że po zastosowaniu mRNA-1010 reakcje limfocytów B w GC mogły utrzymywać się przez wiele miesięcy. Po 26 tygodniach od szczepienia swoiste wobec hemaglutyniny reakcje GC wykrywano nadal u 5 z 13 uczestników badanej podgrupy otrzymującej mRNA-1010. Tak utrzymującej się odpowiedzi nie stwierdzono w analogicznie obserwowanej grupie otrzymującej Fluarix.

mRNA-1010 wpływała nie tylko na ilość, ale również na różnorodność przeciwciał

W pierwszych tygodniach po szczepieniu w obu grupach obserwowano aktywację odpowiedzi humoralnej, jednak w szeregu analiz reakcja po mRNA-1010 była silniejsza. W szczytowym momencie odpowiedzi uczestnicy z grupy mRNA-1010 mieli istotnie większą częstość plazmablastów IgG+ i IgA+ swoistych wobec hemaglutynin wirusów grypy A/H1 i A/H3 niż osoby otrzymujące Fluarix.

Różnica nie była jednak jednolita dla wszystkich składników szczepionki. Dla hemaglutynin wirusów grypy typu B nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w częstości swoistych plazmablastów IgG+ i IgA+. Autorzy odnotowali natomiast większy wzrost mian przeciwciał IgG wiążących hemaglutyniny wirusów A/H1 i A/H3 w grupie mRNA-1010 cztery tygodnie po szczepieniu. Różnice te były widoczne również w ostatnim analizowanym punkcie czasowym, przypadającym na 17. lub 26. tydzień.

W odniesieniu do antygenów wirusów grypy typu B większy wzrost mian IgG w grupie mRNA-1010 obserwowano po czterech tygodniach, ale przewaga nie utrzymywała istotności statystycznej w ostatnim punkcie obserwacji.

Istotnym elementem pracy była analiza repertuaru przeciwciał IgG metodą Ig-Seq. Jest to podejście proteomiczne wykorzystujące spektrometrię mas, pozwalające identyfikować konkretne klonotypy przeciwciał krążących w surowicy. Dzięki połączeniu Ig-Seq z sekwencjonowaniem receptorów limfocytów B badacze mogli prześledzić, które linie klonalne pojawiały się, rozszerzały i ulegały dalszej dywersyfikacji po szczepieniu.

Po mRNA-1010 obserwowano większą liczbę klonotypów IgG indukowanych szczepieniem oraz bardziej nasilone różnicowanie wewnątrz wcześniej istniejących klonów. Analizy filogenetyczne wskazywały, że część rozszerzonych w surowicy wariantów była powiązana z gałęziami limfocytów B obecnymi w ośrodkach rozmnażania. Wynik ten wspiera hipotezę, że przedłużona aktywność GC może umożliwiać dalsze dojrzewanie odpowiedzi przeciwciał po szczepieniu.

Szersza odpowiedź wobec A/H1N1, ale bardziej złożony obraz dla A/H3N2

Autorzy ocenili również, czy większa różnorodność repertuaru przeciwciał przekładała się na zdolność rozpoznawania antygenowo odległych wirusów grypy. Wykorzystano zarówno testy wiązania przeciwciał z hemaglutyninami reprezentującymi wiele lat ewolucji wirusa, jak i badania neutralizacji.

W czwartym tygodniu po szczepieniu grupa otrzymująca mRNA-1010 wykazywała istotnie większy wzrost miana przeciwciał neutralizujących wobec 11 z 13 analizowanych wirusów A/H1N1. Jest to jeden z najmocniejszych wyników pracy przemawiających za poszerzeniem funkcjonalnej odpowiedzi przeciwciał.

Dla A/H3N2 obraz był mniej jednoznaczny. W analizie obejmującej 83 wirusy A/H3N2 wzrost mian neutralizujących był liczbowo większy dla większości szczepów w grupie mRNA-1010, ale różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Autorzy wskazują, że jedną z możliwych przyczyn był ograniczony rozmiar próby.

Warto również zwrócić uwagę na wyniki testu hamowania hemaglutynacji (HAI), który tradycyjnie jest jednym z podstawowych parametrów immunogenności szczepionek przeciw grypie. Miana HAI wobec A/H1N1 i A/H3N2 wzrastały po szczepieniu, jednak nie wykazano istotnej różnicy między mRNA-1010 a Fluarix w zmianie miana HAI względem wartości wyjściowej ani po czterech tygodniach, ani w późniejszym punkcie 17/26 tygodni.

Oznacza to, że główny sygnał odróżniający mRNA-1010 od klasycznej szczepionki był widoczny przede wszystkim w bardziej szczegółowych analizach repertuaru limfocytów B i przeciwciał oraz w części testów oceniających szerokość neutralizacji, a nie we wszystkich standardowych parametrach serologicznych.

Dlaczego szerokość odpowiedzi ma znaczenie w wakcynologii grypy?

Jednym z podstawowych problemów w profilaktyce grypy jest dryf antygenowy. Punktowe zmiany gromadzące się w genomie wirusa prowadzą do ewolucji jego antygenów powierzchniowych, w szczególności hemaglutyniny. Z tego powodu skład szczepionek przeciw grypie jest regularnie aktualizowany, a dopasowanie antygenowe szczepionki i krążących wirusów może różnić się pomiędzy sezonami.

Z punktu widzenia rozwoju nowych platform szczepionkowych szczególnie interesujące jest więc nie tylko osiągnięcie wysokiego miana przeciwciał przeciwko dokładnie temu antygenowi, który znalazł się w preparacie, ale także uzyskanie odpowiedzi zdolnej do rozpoznawania bardziej zróżnicowanych wariantów wirusa.

Wyniki omawianej pracy wskazują, że mRNA-1010 mogła w większym stopniu wspierać przebudowę repertuaru przeciwciał. Badacze obserwowali zarówno pojawianie się nowych klonotypów IgG, jak i dalszą ewolucję istniejących linii limfocytów B. Towarzyszyła temu większa szerokość wiązania przeciwciał z antygenowo odległymi wariantami grypy.

Autorzy rozważają kilka potencjalnych mechanizmów. Platforma mRNA może prowadzić do odmiennego czasu i miejsca dostępności antygenu, a nanocząstki lipidowe mogą wpływać na aktywację odpowiedzi immunologicznej. Dodatkowo hemaglutynina powstająca po dostarczeniu mRNA jest syntetyzowana w komórkach człowieka, co może wpływać na jej strukturę i glikozylację w porównaniu z antygenami wytwarzanymi przy użyciu innych systemów produkcyjnych. Są to jednak mechanistyczne hipotezy, a nie bezpośrednio udowodnione w tej pracy przyczyny obserwowanych różnic.

Badanie nie dowodzi wielosezonowej ochrony

Uzyskanie szerszego repertuaru przeciwciał nie jest równoznaczne z wykazaniem dłuższej ochrony klinicznej. W badaniu nie oceniano, czy uczestnicy rzadziej chorowali na grypę, rzadziej wymagali hospitalizacji ani czy mRNA-1010 zapewniała ochronę przez więcej niż jeden sezon.

Nie można zatem na podstawie tych wyników wnioskować, że zastosowanie szczepionki mRNA pozwoliłoby wydłużyć odstępy pomiędzy szczepieniami sezonowymi. Autorzy sami wskazują na potrzebę dalszych badań, które odpowiedzą na pytanie, czy obserwowana długotrwała aktywność ośrodków rozmnażania i większa szerokość repertuaru przeciwciał rzeczywiście przełożą się na ochronę obejmującą kolejne sezony grypowe.

Najważniejsze ograniczenia interpretacji wyników

Finansowanie i deklarowane konflikty interesów

Praca była częściowo finansowana przez National Institute of Allergy and Infectious Diseases w ramach National Institutes of Health oraz przez Moderna. Laboratorium Ali H. Ellebedy’ego i Infectious Disease Clinical Research Unit otrzymały finansowanie od Moderna w ramach umów dotyczących badań związanych z danymi przedstawionymi w publikacji. Część współautorów była pracownikami i akcjonariuszami Moderna. Autorzy ujawnili również inne relacje finansowe i zawodowe z przedsiębiorstwami sektora farmaceutycznego i biotechnologicznego.

Informacje te nie przesądzają o wiarygodności wyników, ale są istotnym elementem transparentnej interpretacji badania, zwłaszcza że ocenianym preparatem była szczepionka mRNA-1010 opracowywana przez Moderna.

Co wynika z badania?

Praca dostarcza szczegółowych danych mechanistycznych wskazujących, że platforma mRNA może wpływać na jakość odpowiedzi humoralnej przeciw grypie w sposób wykraczający poza samo zwiększenie ilości przeciwciał. U części uczestników odpowiedź ośrodków rozmnażania utrzymywała się przez co najmniej pół roku, a analiza proteomiczna i sekwencjonowanie limfocytów B wykazały większą dywersyfikację repertuaru przeciwciał po mRNA-1010.

Szczególnie istotne jest powiązanie długotrwałej aktywności GC z pojawianiem się kolejnych wariantów przeciwciał w obrębie tych samych linii klonalnych. Towarzyszyła temu większa szerokość wiązania z antygenowo odmiennymi wirusami oraz większy wzrost neutralizacji wobec większości badanych wirusów A/H1N1.

Jednocześnie wyniki pozostają przede wszystkim dowodem immunologicznym i mechanistycznym. Nie wykazują jeszcze, że mRNA-1010 chroni klinicznie lepiej niż obecnie stosowane szczepionki przeciw grypie, nie dowodzą ochrony wielosezonowej i nie stanowią podstawy do zmiany obecnych schematów szczepień. Ich znaczenie polega przede wszystkim na pokazaniu, że długotrwała reakcja w ośrodkach rozmnażania może być jednym z mechanizmów pozwalających projektować szczepionki generujące bardziej zróżnicowany repertuar przeciwciał przeciw ewoluującym wirusom grypy.