Nowa strategia dostarczania antybiotyków w opornych bakteryjnych zapaleniach płuc

Opracowany przez naukowców nowy lek o precyzyjnie zaprojektowanej strukturze sprawia, że komórki układu odpornościowego obecne w płucach zaczynają pełnić funkcję rezerwuarów antybiotyku o powolnym, kontrolowanym uwalnianiu, co w modelu zwierzęcym umożliwiło skuteczne wyeliminowanie śmiertelnego zakażenia płuc.

Podejście to, opisane 16 grudnia na łamach czasopisma Antimicrobial Agents and Chemotherapy, może umożliwić skuteczniejsze zwalczanie trudnych do leczenia infekcji przy użyciu już istniejących antybiotyków, przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych – podkreśla pierwsza autorka badania, Ciana L. López.

„Zastosowaliśmy standardowy antybiotyk, jednak zmieniając sposób jego dostarczania, byliśmy w stanie znacząco poprawić eliminację bakterii z płuc, zmniejszyć stan zapalny i wydłużyć przeżycie po podaniu pojedynczej dawki” – wyjaśnia López.

Badania zostały przeprowadzone w trakcie studiów doktoranckich López na University of Washington, w Department of Bioengineering w Seattle. Obecnie badaczka pracuje jako postdoktorantka na Duke University w Karolinie Północnej.

W ramach badania López wraz ze współpracownikami opracowała związek określany jako prolek – nieaktywną formę leku, która ulega aktywacji dopiero po metabolizowaniu w organizmie. Proleki mogą być projektowane w celu wydłużenia okresu półtrwania substancji czynnej, ułatwienia jej przechowywania i podawania, a także ukierunkowania działania na określone komórki lub tkanki.

Celem zespołu było stworzenie proleku, który stopniowo uwalniałby antybiotyk wewnątrz komórek odpornościowych zwanych makrofagami pęcherzykowymi. Makrofagi są dużymi komórkami, które pochłaniają i trawią bakterie w całym organizmie, natomiast makrofagi pęcherzykowe występują w pęcherzykach płucnych – drobnych strukturach odpowiedzialnych za wymianę gazową.

Aby zaprojektować prolek, naukowcy stworzyli molekularny „szkielet”, do którego za pomocą wiązań chemicznych przyłączono cząsteczki antybiotyku – ciprofloksacyny. Do struktury dodano także cukry mannozowe, naśladujące cukry obecne na powierzchni bakterii. Zabieg ten sprawił, że makrofagi pochłaniały prolek, myląc go z drobnoustrojem. Wewnątrz komórki wiązania chemiczne ulegały rozerwaniu, co prowadziło do uwolnienia antybiotyku.

Wcześniejsze badania zespołu wykazały, że podobna konstrukcja może skutecznie zabijać bakterie ukrywające się wewnątrz makrofagów – co jest jedną ze strategii przetrwania patogenów, pozwalającą im unikać odpowiedzi immunologicznej i działania wielu antybiotyków. W nowym badaniu sprawdzono, czy to samo podejście może eliminować bakterie znajdujące się w otaczającej tkance płucnej – wyjaśnia dr Shawn J. Skerrett z Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine na University of Washington School of Medicine.

„Zaobserwowaliśmy, że antybiotyk utrzymuje się wewnątrz komórek przez długi czas, co sugerowało, że makrofagi mogą pełnić rolę rezerwuaru, z którego lek stopniowo przenika do otaczającej tkanki” – mówi Skerrett.

Aby przetestować tę hipotezę, zespół z University of Washington zakaził myszy śmiertelną dawką Klebsiella pneumoniae – bakterii, która przede wszystkim infekuje tkankę płucną poza makrofagami i jest znana z trudności terapeutycznych oraz narastającej lekooporności.

Po 24 godzinach, gdy zakażenie zdążyło się rozwinąć, jednej grupie myszy podano do płuc aerozol zawierający prolek. Dla porównania inne grupy otrzymały samą ciprofloksacynę, nieaktywną cząsteczkę nośnikową lub roztwór soli.

Pojedyncza dawka proleku doprowadziła do eliminacji zakażenia, zmniejszenia stanu zapalnego oraz istotnego wydłużenia przeżycia zakażonych myszy, podczas gdy pozostałe preparaty nie wykazały takiego efektu.

„Rozwój nowych antybiotyków uległ stagnacji w ciągu ostatnich 50 lat, dlatego istnieje pilna potrzeba poprawy sposobów dostarczania już dostępnych leków” – podkreśla starszy autor badania, Patrick Stayton, profesor bioinżynierii na University of Washington. „Bezpośrednie, celowane dostarczanie proleków do płuc w przypadku opornych zakażeń, takich jak Klebsiella, może stanowić realne rozwiązanie.”

W skład zespołu badawczego wchodził również T. Eoin West, profesor Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine oraz Chemistry na University of Washington School of Medicine.

Badania zostały sfinansowane przez National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01AI134729) oraz Cystic Fibrosis Foundation. Ciana L. López otrzymywała wsparcie w ramach National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program (DGE-1762114).

Źródło: University of Washington
Fot. Lauren Babb / University of Washington