Nowy kierunek leczenia nadciśnienia płucnego w ILD – mosliciguat w fazie 2

Spółka biotechnologiczna Pulmovant, należąca do grupy Roivant (Nasdaq: ROIV), poinformowała o zakończeniu rekrutacji do globalnego, randomizowanego badania klinicznego fazy 2 PHocus, w którym oceniany jest mosliciguat – wziewny aktywator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) – u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami śródmiąższowymi płuc (PH-ILD). Zakończenie naboru w czasie krótszym niż 12 miesięcy od podania pierwszej dawki pierwszemu choremu stanowi istotny kamień milowy w rozwoju terapii dla tej populacji pacjentów. Publikacja wyników wstępnych (topline results) planowana jest na drugą połowę 2026 roku.

Szybkie tempo rekrutacji odzwierciedla znaczące niezaspokojone potrzeby terapeutyczne w grupie chorych z PH-ILD – jednostką o postępującym i obciążającym przebiegu, wiążącą się z istotnie skróconym przeżyciem oraz ograniczonymi możliwościami leczenia przyczynowego i objawowego.

PH-ILD jako szczególne wyzwanie kliniczne

Nadciśnienie płucne (pulmonary hypertension, PH) definiowane jest hemodynamicznie jako podwyższone średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, prowadzące do przeciążenia prawej komory serca, jej niewydolności oraz przedwczesnego zgonu. Klasyfikacja WHO wyróżnia pięć grup PH w zależności od patomechanizmu i choroby podstawowej. PH-ILD zaliczane jest do grupy 3, obejmującej nadciśnienie płucne wtórne do chorób płuc i/lub hipoksji.

Śródmiąższowe choroby płuc (interstitial lung diseases, ILD) stanowią heterogenną grupę jednostek charakteryzujących się przewlekłym zapaleniem i włóknieniem miąższu płucnego, prowadzącymi do postępującego upośledzenia wymiany gazowej. W przebiegu ILD dochodzi do przebudowy łożyska naczyniowego płuc, skurczu tętniczek oraz utraty naczyń włosowatych, co sprzyja rozwojowi PH. Współistnienie PH istotnie pogarsza rokowanie, zwiększa duszność wysiłkową, ogranicza tolerancję wysiłku oraz przyspiesza progresję niewydolności oddechowej.

Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych i Europie nawet do 200 tysięcy pacjentów może żyć z PH-ILD. W tej populacji dostępne opcje terapeutyczne są ograniczone. Część leków stosowanych w innych postaciach PH wykazuje ograniczoną skuteczność lub niekorzystny profil tolerancji w grupie 3, a dodatkowo często wymagają one wielokrotnego dawkowania w ciągu doby, co zwiększa obciążenie terapeutyczne.

Mechanizm działania mosliciguatu – aktywacja sGC niezależnie od NO

Mosliciguat jest wziewnym aktywatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (soluble guanylate cyclase, sGC), podawanym raz na dobę. Enzym sGC stanowi kluczowy element osi sygnałowej tlenek azotu (NO) – cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP). W warunkach fizjologicznych NO wiąże się z hemową częścią sGC, prowadząc do syntezy cGMP. Wzrost stężenia cGMP skutkuje rozszerzeniem naczyń, hamowaniem proliferacji komórek mięśni gładkich, działaniem przeciwzapalnym i przeciwfibrotycznym oraz ograniczeniem remodelingu naczyniowego.

W przebiegu PH, zwłaszcza w kontekście stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka, dochodzi do dysfunkcji osi NO–sGC–cGMP. Część cząsteczek sGC traci hem i staje się niewrażliwa na NO. Klasyczne stymulatory sGC wymagają obecności zredukowanego hemu oraz NO, aby wywierać efekt farmakologiczny. Mosliciguat jako aktywator sGC działa niezależnie od NO i hemu, co potencjalnie umożliwia przywrócenie sygnalizacji cGMP nawet w warunkach znacznego uszkodzenia śródbłonka.

Droga wziewna stanowi dodatkowy element różnicujący – umożliwia uzyskanie selektywnego rozszerzenia naczyń w krążeniu płucnym przy ograniczeniu działań ogólnoustrojowych, takich jak hipotonia systemowa czy zawroty głowy, często obserwowanych przy doustnych lekach naczyniorozszerzających.

Dotychczasowe dane kliniczne

W badaniu fazy 1b ATMOS u pacjentów z nadciśnieniem płucnym pojedyncza dawka wziewnego mosliciguatu była dobrze tolerowana i wiązała się ze średnią maksymalną redukcją oporu naczyniowego w krążeniu płucnym (pulmonary vascular resistance, PVR) sięgającą do 38%. Tak istotna redukcja PVR należy do najwyższych obserwowanych w badaniach klinicznych nad terapiami PH, co uzasadnia kontynuację programu rozwojowego.

Redukcja PVR ma kluczowe znaczenie patofizjologiczne – zmniejszenie oporu w łożysku płucnym przekłada się na odciążenie prawej komory, poprawę hemodynamiki oraz potencjalnie na poprawę wydolności wysiłkowej i jakości życia pacjentów.

Projekt badania PHocus

Badanie PHocus (NCT06635850) ma charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo i obejmuje około 120 dorosłych pacjentów z PH-ILD. Główne cele obejmują ocenę skuteczności i bezpieczeństwa mosliciguatu. Choć szczegółowe punkty końcowe nie zostały publicznie szeroko opisane, w badaniach tej klasy zwykle analizuje się zmiany hemodynamiczne (w tym PVR), dystans w teście 6-minutowego marszu, parametry jakości życia oraz częstość zdarzeń klinicznych.

Równolegle prowadzony jest otwarty program fazy 2 PHactor (NCT07333183), w którym oceniana jest tolerancja i bezpieczeństwo skojarzenia wziewnego mosliciguatu z wziewnym treprostynilem – analogiem prostacykliny stosowanym w leczeniu PH. Strategia ta wpisuje się w rosnące zainteresowanie terapiami skojarzonymi, ukierunkowanymi na różne szlaki patofizjologiczne nadciśnienia płucnego.

Znaczenie dla praktyki klinicznej

PH-ILD pozostaje obszarem o istotnych niezaspokojonych potrzebach. W tej grupie chorych rokowanie jest gorsze niż w izolowanej ILD bez PH, a decyzje terapeutyczne wymagają szczególnej ostrożności z uwagi na ryzyko pogorszenia wymiany gazowej przy nadmiernym rozszerzeniu naczyń w słabo wentylowanych obszarach płuc.

Wprowadzenie selektywnego, wziewnego aktywatora sGC mogłoby potencjalnie:

– zapewnić skuteczną redukcję oporu naczyniowego przy ograniczeniu działań ogólnoustrojowych,
– umożliwić dawkowanie raz na dobę, zmniejszając obciążenie terapeutyczne,
– oddziaływać nie tylko wazodylatacyjnie, lecz także przeciwfibrotycznie i przeciwzapalnie, co w kontekście ILD ma szczególne znaczenie.

Ostateczna ocena wartości klinicznej mosliciguatu będzie jednak zależała od wyników badania PHocus, w tym od wpływu terapii na twarde punkty końcowe oraz bezpieczeństwo w dłuższej obserwacji.

Planowana publikacja wyników w drugiej połowie 2026 roku będzie istotnym momentem dla środowiska pulmonologicznego i kardiologicznego, zwłaszcza w kontekście poszukiwania skutecznych strategii leczenia nadciśnienia płucnego w przebiegu chorób śródmiąższowych.