Pyłek leszczyny (Corylus avellana) jako alergen wziewny

Leszczyna pospolita (Corylus avellana L.) jest jednym z najwcześniej pylących drzew w strefie klimatu umiarkowanego Europy i stanowi istotne źródło alergenów wziewnych. Sezon pylenia leszczyny przypada na okres od stycznia do marca, niejednokrotnie wyprzedzając pylenie brzozy i olszy, co czyni ją jednym z pierwszych czynników wyzwalających objawy alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek u pacjentów uczulonych na pyłek drzew z rzędu Fagales. Głównym alergenem pyłku leszczyny jest Cor a 1, białko z rodziny PR-10 wykazujące wysoką homologię strukturalną z Bet v 1 brzozy, co stanowi molekularną podstawę szeroko opisywanej reaktywności krzyżowej oraz zespołu alergii jamy ustnej (OAS). Niniejszy artykuł przeglądowy przedstawia aktualny stan wiedzy dotyczący taksonomii i aerobiologii leszczyny, pełnej charakterystyki molekularnej zidentyfikowanych alergenów (Cor a 1, Cor a 2, Cor a 6 oraz Cor a 8–Cor a 16), immunopatologii uczulenia wziewnego, zjawisk reaktywności krzyżowej w obrębie Fagales oraz z alergenami pokarmowymi, epidemiologii alergii na pyłek leszczyny w Polsce i Europie, współczesnych metod diagnostycznych ze szczególnym uwzględnieniem diagnostyki komponentowej (CRD), standardów leczenia farmakologicznego zgodnych z wytycznymi ARIA i EAACI oraz aktualnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa immunoterapii alergenowej (AIT) drogą podskórną (SCIT) i podjęzykową (SLIT).

Taksonomia, botanika i aerobiologia leszczyny

Systematyka i rozmieszczenie geograficzne

Leszczyna pospolita (Corylus avellana L.) należy do rodziny brzozowatych (Betulaceae), podrodziny Coryloideae, rzędu Fagales [1]. Rodzaj Corylus obejmuje od 14 do 20 gatunków – w zależności od ujęcia systematycznego – rozprzestrzenionych w strefie umiarkowanej półkuli północnej. W Europie dominują dwa taksony: C. avellana (leszczyna pospolita) oraz C. maxima Mill. (leszczyna wielka), przy czym ten ostatni gatunek uprawiany jest głównie na Półwyspie Bałkańskim i w Turcji [2]. Turcja jest jednocześnie największym na świecie producentem orzechów laskowych, co ma istotne znaczenie z punktu widzenia ekspozycji aerobiologicznej i pokarmowej [3]. Na terenie Polski C. avellana występuje pospolicie w całym kraju – zarówno jako dziko rosnący składnik podszytu lasów liściastych, jak i w formie uprawnej w sadach, żywopłotach oraz parkach miejskich [4].

Biologia kwitnienia i fenologia pylenia

Leszczyna jest gatunkiem jednopiennym, wiatropylnym, o rozdzielnych kwiatach męskich i żeńskich umieszczonych na tym samym osobniku. Kwiaty męskie, zebrane w charakterystyczne kotkowate kwiatostany (tzw. bazki), produkują ogromne ilości ziaren pyłku [5]. Ze względu na zróżnicowanie między osobnikami, warunkami środowiskowymi i metodologią pomiaru, w tekście odstąpiono od podawania jednej kategorycznej wartości liczby ziaren pyłku przypadających na pojedynczą bazkę. Pylenie leszczyny jest ściśle uzależnione od temperatury powietrza i rozpoczyna się po przekroczeniu progu temperaturowego, identyfikowanego w literaturze jako suma temperatur efektywnych (GDD, growing degree-days) [6]. W warunkach klimatycznych Europy Środkowej pylenie leszczyny przypada typowo na okres od końca stycznia do początku marca, choć w latach z łagodną zimą obserwowano pylenie już w grudniu [7]. W Polsce początek sezonu pylenia leszczyny wykazuje gradient latitudinalny – na południowym zachodzie (Wrocław, Opole) pylenie rozpoczyna się przeciętnie 2–3 tygodnie wcześniej niż w regionach północno-wschodnich (Białystok, Olsztyn) [8].

Dane z polskich stacji monitoringu aerobiologicznego działających w ramach sieci Ośrodka Badania Alergenów Środowiskowych (OBAS) i Polskiego Towarzystwa Botanicznego wskazują, że stężenia pyłku leszczyny w powietrzu wyraźnie wzrosły na przestrzeni ostatnich dwóch dekad [9]. W miastach takich jak Kraków, Lublin, Warszawa i Poznań rejestrowane są roczne sumy ziaren pyłku (SPI – Seasonal Pollen Index) na poziomie 200–1200 ziaren × dzień/m³, przy czym stężenia przekraczające 35 ziaren/m³ uznaje się za próg wywołujący objawy kliniczne u większości osób uczulonych [10].

Wpływ zmian klimatycznych na sezon pylenia

Globalne ocieplenie wywiera udokumentowany wpływ na fenologię pylenia drzew z rzędu Fagales, w tym leszczyny. Metaanalizy danych fenologicznych z lat 1970–2020 wskazują na istotne statystycznie przyspieszenie początku pylenia leszczyny o średnio 0,5–2,0 dnia na dekadę w regionie Europy Środkowej [11]. Jednocześnie obserwuje się wydłużenie sezonu pylenia oraz wzrost całkowitej produkcji pyłku w odpowiedzi na podwyższone stężenia CO₂ w atmosferze – zjawisko potwierdzone eksperymentalnie w warunkach komór FACE (Free-Air CO₂ Enrichment) [12]. Urbanizacja nasila ten efekt poprzez zjawisko miejskiej wyspy ciepła, co przekłada się na wcześniejsze i bardziej intensywne pylenie drzew w aglomeracjach miejskich [13]. Dostępne modele i analizy środowiskowe wskazują przede wszystkim na dalsze wcześniejsze rozpoczynanie sezonów pylenia, ich wydłużanie oraz wzrost łącznej ekspozycji pyłkowej, jednak skala tych zmian pozostaje zależna od regionu, scenariusza klimatycznego i lokalnych warunków środowiskowych. [11, 12, 13, 14].

Charakterystyka molekularna alergenów leszczyny

Oficjalna baza danych WHO/IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee rejestruje obecnie 12 nazwanych alergenów leszczyny pospolitej: Cor a 1, Cor a 2, Cor a 6, Cor a 8, Cor a 9, Cor a 10, Cor a 11, Cor a 12, Cor a 13, Cor a 14, Cor a 15 i Cor a 16 [15]. W kontekście ekspozycji wziewnej najważniejsze znaczenie mają Cor a 1 oraz zarejestrowane w bazie WHO/IUIS komponenty związane z drogą oddechową, tj. Cor a 6 i Cor a 10. Cor a 8, Cor a 9, Cor a 11, Cor a 12, Cor a 13, Cor a 14, Cor a 15 i Cor a 16 mają przede wszystkim znaczenie jako alergeny pokarmowe orzecha laskowego. [15, 16]. Poniższe podrozdziały przedstawiają szczegółową charakterystykę wszystkich zarejestrowanych komponentów, ze wskazaniem na ich znaczenie kliniczne w kontekście alergii wziewnej i pokarmowej.

Cor a 1 – białko PR-10 (główny alergen pyłku)

Cor a 1 jest 17-kDa białkiem należącym do nadrodziny Bet v 1, zaliczanym do grupy białek związanych z patogenezą klasy 10 (PR-10, pathogenesis-related protein class 10) [17]. Wykazuje ono wysoką homologię sekwencyjną i strukturalną z głównym alergenem brzozy Bet v 1, co stanowi podstawę molekularną klinicznie obserwowanej reaktywności krzyżowej między pyłkami tych drzew. [18, 20] Cor a 1 ma fałd strukturalny typu Bet v 1 i należy do białek termolabilnych oraz wrażliwych na proteolizę pepsynową, co tłumaczy typowe ograniczenie objawów OAS/PFAS do jamy ustnej i gardła. [19, 20] W badaniach z wykorzystaniem rekombinantowego Cor a 1 (rCor a 1) wykazano, że swoiste IgE przeciwko temu alergenowi stwierdza się u 70–95% pacjentów uczulonych na pyłek leszczyny [20].

Cor a 2 – profilina

Cor a 2 jest profilną o masie cząsteczkowej ok. 14 kDa, należącą do grupy tzw. panalergenów – białek wysoce konserwowanych ewolucyjnie, obecnych praktycznie we wszystkich komórkach eukariotycznych [21]. Uczulenie na profiliny dotyczy około 10–30% pacjentów z alergią na pyłki i wiąże się z szeroką, choć zazwyczaj klinicznie łagodną, reaktywnością krzyżową z wieloma pyłkami roślin, owocami i warzywami [22]. Z perspektywy diagnostyki molekularnej, dodatni wynik sIgE wobec Cor a 2 (lub jego homologów: Bet v 2, Phl p 12) traktowany jest jako marker uczulenia na profilinę, co powinno być uwzględniane w interpretacji wyników CRD [23].

Alergeny orzecha laskowego – Cor a 8 do Cor a 14

Pozostałe alergeny leszczyny identyfikowane są głównie w tkankach orzecha laskowego i mają kluczowe znaczenie w diagnostyce alergii pokarmowej. Cor a 8, niespecyficzne białko przenoszące lipidy (nsLTP, non-specific lipid transfer protein) o masie 9 kDa, jest białkiem termostabilnym i opornym na trawienie enzymatyczne, co czyni je markerem ryzyka ciężkich reakcji systemowych po spożyciu orzechów [24]. Cor a 9 (11S globulina leguminopodobna, 40 kDa) i Cor a 14 (2S albumina, 10 kDa) należą do białek magazynowych nasion (seed storage proteins) i stanowią główne alergeny odpowiedzialne za pierwotną, niezależną od pyłku sensytyzację pokarmową na orzech laskowy, szczególnie u dzieci [25, 26]. Cor a 11 (7S wicylina, 48 kDa) jest mniej poznany klinicznie, choć wykazano reaktywność IgE wobec tego komponentu w surowicach pacjentów z klinicznie istotną alergią na orzech laskowy [27]. Do zarejestrowanych alergenów pokarmowych należą również oleozyny Cor a 12, Cor a 13 i Cor a 15 oraz nowiej opisany Cor a 16. Oleozyny mogą mieć znaczenie niedoszacowane w rutynowej diagnostyce, ponieważ są słabo reprezentowane w części defatowanych ekstraktów diagnostycznych, a ich uczulenie bywa związane z cięższym fenotypem klinicznym. [15, 28].

Tabela 1. Zarejestrowane alergeny Corylus avellana – charakterystyka molekularna i znaczenie kliniczne

Immunopatologia uczulenia na pyłek leszczyny

Mechanizm sensytyzacji – faza indukcyjna

Uczulenie na pyłek leszczyny przebiega zgodnie z klasycznym modelem odpowiedzi immunologicznej typu I wg Gella i Coombsa. Po inhalacji ziaren pyłku leszczyny ich białka alergenowe (przede wszystkim Cor a 1) uwalniają się na powierzchni nabłonka oddechowego i penetrują barierę śluzówkową. Kluczową rolę w inicjacji odpowiedzi uczuleniowej odgrywają komórki dendrytyczne (DC) rezydujące w nabłonku dróg oddechowych, które internalizują alergen, przetwarzają go na peptydy i prezentują w kontekście cząsteczek MHC klasy II naiwnym limfocytom T CD4⁺ w regionalnych węzłach chłonnych [29]. W obecności odpowiednich cytokin środowiskowych – głównie interleukiny 4 (IL-4) produkowanej przez komórki tuczne, bazofile oraz komórki ILC2 (innate lymphoid cells type 2) – dochodzi do polaryzacji odpowiedzi w kierunku Th2, co prowadzi do wydzielania IL-4, IL-5 i IL-13 [30]. IL-4 i IL-13 stymulują przełączanie klas immunoglobulin (przełączanie klas przeciwciał) w limfocytach B na syntezę IgE swoistego dla Cor a 1 i innych epitopów alergenowych. Wytworzone sIgE wiąże się z receptorami FcεRI o wysokim powinowactwie na powierzchni komórek tucznych tkanek obwodowych i bazofilów krwi obwodowej, kompletując w ten sposób fazę sensytyzacji [31].

Faza efektorowa – wczesna i późna reakcja alergiczna

Ponowna ekspozycja na pyłek leszczyny u osoby uprzednio uczulonej prowadzi do mostkowania (sieciowania) dwóch sąsiadujących cząsteczek sIgE związanych z FcεRI przez multimetryczny alergen, co aktywuje wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalną obejmującą kinazy tyrozynowe Lyn, Syk i fosfolipazę Cγ [32]. W ciągu kilku minut od kontaktu z alergenem dochodzi do degranulacji komórek tucznych z uwolnieniem mediatorów preformowanych: histaminy, tryptazy i heparyny, a także nowosyntezowanych mediatorów lipidowych – prostaglandyny D₂ (PGD₂), leukotrienów cysteinylowych (LTC₄, LTD₄, LTE₄) oraz czynnika aktywującego płytki (PAF) [33]. Mediatory te odpowiadają za objawy wczesnej fazy reakcji alergicznej (EAR, early-phase allergic response), występujące w ciągu 5–30 minut od ekspozycji: obrzęk błony śluzowej nosa, wyciek wodnisty, kichanie, świąd nosa i oczu oraz – u części pacjentów – skurcz mięśni gładkich oskrzeli.

Faza późna (LAR, late-phase allergic response), rozwijająca się 4–12 godzin po ekspozycji, charakteryzuje się naciekiem zapalnym błony śluzowej z dominacją eozynofilów, bazofilów i limfocytów Th2. Eozynofile uwalniają białka cytotoksyczne – główne białko zasadowe (MBP), peroksydazę eozynofilową (EPO) i neurotoksynę (EDN) – które przyczyniają się do uszkodzenia nabłonka i utrzymywania przewlekłego stanu zapalnego [34]. Kaskada cytokin fazy późnej – IL-5, IL-9, IL-13, eotaksyny (CCL11, CCL24) – odpowiada za rekrutację i aktywację kolejnych komórek zapalnych, tworząc błędne koło podtrzymujące przewlekłe alergiczne zapalenie błony śluzowej [35].

Priming immunologiczny i efekt boostingu sezonowego

Klinicznie istotnym zjawiskiem jest tzw. priming nosowy – progresywne narastanie reaktywności błony śluzowej nosa na alergen w trakcie trwającego sezonu pylenia. Wykazano, że powtarzana ekspozycja na pyłek leszczyny prowadzi do nasilenia odpowiedzi zapalnej przy coraz mniejszych dawkach alergenu, co klinicznie przejawia się narastającym nasileniem objawów w drugiej połowie sezonu pylenia, mimo porównywalnych lub nawet malejących stężeń pyłku w powietrzu [36]. Mechanizm primingu obejmuje zwiększoną ekspresję receptorów FcεRI na komórkach tucznych i bazofilach, nasiloną ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 i VCAM-1 na śródbłonku naczyń oraz zwiększoną produkcję alarmin nabłonkowych – TSLP (thymic stromal lymphopoietin), IL-25 i IL-33 – które amplifikują odpowiedź Th2 [37].

Reaktywność krzyżowa

Reaktywność krzyżowa w obrębie rzędu Fagales

Zjawisko reaktywności krzyżowej między alergenami pyłków drzew z rzędu Fagales stanowi jeden z najlepiej poznanych przykładów krzyżowej reaktywności immunologicznej w alergologii. Białka PR-10 pyłków leszczyny (Cor a 1), brzozy (Bet v 1), olszy (Aln g 1), grabu (Car b 1), buka (Fag s 1) i dębu (Que a 1) wykazują wzajemną homologię aminokwasową na poziomie 70–90%, co skutkuje rozległą ko-sensytyzacją i ko-reaktywnością IgE [18, 38]. Z klinicznego punktu widzenia oznacza to, że pacjent uczulony na pyłek brzozy z bardzo wysokim prawdopodobieństwem wykazuje również reaktywność IgE wobec pyłku leszczyny, olszy i pozostałych Fagales – nawet jeśli nie miał istotnej ekspozycji na pyłek tych drzew.

W Europie Północnej i Środkowej brzoza uznawana jest za tzw. primary sensitizer (pierwotny sensytyzator) w obrębie Fagales ze względu na najwyższą ekspozycję aerobiologiczną, a uczulenie na pyłek leszczyny i olszy w wielu przypadkach stanowi wtórną ko-sensytyzację wynikającą z reaktywności krzyżowej z Bet v 1 [39]. Niemniej u pacjentów z regionów, gdzie leszczyna dominuje w spektrum aerobiologicznym (np. południowo-wschodnia Anglia, regiony nadmorskie Turcji), Cor a 1 może pełnić rolę sensytyzatora pierwotnego [40].

Oral Allergy Syndrome (OAS) / Pollen-Food Allergy Syndrome (PFAS)

Reaktywność krzyżowa między Cor a 1 (i homologicznymi białkami PR-10 w pyłkach Fagales) a białkami PR-10 obecnymi w pokarmach roślinnych stanowi molekularną podstawę zespołu alergii jamy ustnej (OAS), określanego w aktualnej nomenklaturze jako PFAS (pollen-food allergy syndrome) [41]. Objawy PFAS – świąd, mrowienie i obrzęk błony śluzowej jamy ustnej, warg i gardła po spożyciu surowych owoców i warzyw – opisywane są u 50–70% pacjentów uczulonych na pyłek brzozy/leszczyny w Europie Środkowej [42]. Najczęściej identyfikowanymi pokarmami wyzwalającymi PFAS u osób uczulonych na Cor a 1/Bet v 1 są: jabłko (Mal d 1), gruszka, wiśnia, brzoskwinia (Pru p 1), śliwka, seler (Api g 1), marchew (Dau c 1), soja (Gly m 4) oraz sam orzech laskowy [43]. Objawy ograniczone są zazwyczaj do jamy ustnej ze względu na termolabilność i wrażliwość na proteolizę białek PR-10, które ulegają denaturacji zarówno pod wpływem obróbki termicznej, jak i w kwaśnym środowisku żołądka [19].

Reaktywność krzyżowa za pośrednictwem profilin i LTP

Profilina Cor a 2, jako panalergen, odpowiada za krzyżową reaktywność z pyłkami traw (Phl p 12), chwastów, a także licznymi pokarmami roślinnymi, w tym melonem, bananem, pomarańczą i pomidorem [22]. Uczulenie na profilinę, choć serologicznie częste, zazwyczaj nie koreluje z istotnymi objawami klinicznymi, a dodatni wynik sIgE wobec Cor a 2 powinien być interpretowany jako marker reaktywności krzyżowej, a nie uczulenia klinicznie relewantnego [23].

Z kolei uczulenie na LTP (Cor a 8) obserwowane jest głównie w basenie Morza Śródziemnego i wiąże się z reaktywnością krzyżową z LTP brzoskwini (Pru p 3) – głównym alergenem uczulającym tego regionu – oraz LTP innych orzechów (orzech włoski – Jug r 3, orzeszek ziemny – Ara h 9) [24, 44]. W odróżnieniu od białek PR-10, LTP są termostabilne i oporne na proteolizę, co sprawia, że uczulenie na nie wiąże się z ryzykiem ciężkich reakcji ogólnoustrojowych, w tym anafilaksji [45].

Tabela 2. Reaktywność krzyżowa alergenów leszczyny z alergenami innych źródeł

Epidemiologia uczulenia na pyłek leszczyny

Określenie precyzyjnej częstości uczulenia wyłącznie na pyłek leszczyny stanowi wyzwanie metodologiczne ze względu na powszechną ko-sensytyzację z innymi alergenami Fagales, w szczególności z pyłkiem brzozy. Większość badań epidemiologicznych raportuje uczulenie na leszczynę jako składową szerszego profilu polisensytyzacji na drzewa [46]. W wieloośrodkowym europejskim badaniu GA²LEN, obejmującym ponad 3 000 dorosłych z 14 krajów, uczulenie na pyłek leszczyny (mierzone testem skórnym lub sIgE) stwierdzono u 8–22% badanych, z najwyższymi wskaźnikami w Europie Północnej i Środkowej (Skandynawia, kraje bałtyckie, Polska, Niemcy) [47].

Polskie dane epidemiologiczne pochodzą przede wszystkim z badania ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce), przeprowadzonego na reprezentatywnej próbie ponad 22 000 respondentów [48]. W badaniu ECAP częstość uczulenia na pyłek drzew (łącznie brzoza, leszczyna, olsza) na podstawie dodatnich testów skórnych wynosiła 14,6% w populacji dorosłych i 11,7% u dzieci, przy czym uczulenie na leszczynę jako pojedynczy alergen nie było raportowane oddzielnie [48]. Badania komponentowe wykonywane w populacjach europejskich potwierdzają dominację sensytyzacji na białka PR-10, przede wszystkim Cor a 1, w regionach o dużej ekspozycji na pyłek brzozy, co jest zgodne z obrazem klinicznym obserwowanym również w Europie Środkowej. [49].

Projekt EuroPrevall dostarczył ważnych danych porównawczych dotyczących epidemiologii alergii pokarmowej w Europie i potwierdził wysoką pozycję orzecha laskowego wśród klinicznie istotnych alergenów roślinnych, jednak nie powinien być traktowany jako bezpośrednie źródło do precyzyjnego szacowania częstości uczulenia na pyłek leszczyny w populacji ogólnej. [50] Dane longitudinalne i analizy komponentowe wskazują natomiast na ścisłe powiązanie sensytyzacji na Cor a 1 z trajektoriami uczulenia na Bet v 1, co wspiera hipotezę o wiodącej roli brzozy jako pierwotnego źródła uczulenia w wielu populacjach Europy Północnej i Środkowej. [40, 51]

Warto podkreślić, że częstość uczulenia na pyłek leszczyny wykazuje wyraźne trendy wzrostowe w ostatnich dekadach, co wiąże się zarówno ze wzrostem ogólnej prevalencji chorób alergicznych w populacjach zurbanizowanych, jak i ze zmianami aerobiologicznymi wynikającymi z ocieplenia klimatu [11, 47, 48]. Dane europejskie wskazują na wzrost znaczenia sensytyzacji na alergeny drzew w wielu populacjach, jednak dokładna dynamika zmian zależy od regionu, metodologii badań oraz doboru testowanych ekstraktów i komponentów. [47, 48] W Polsce nadal brakuje dużych, prospektywnych badań populacyjnych poświęconych wyłącznie leszczynie, dlatego krajowe wnioski epidemiologiczne należy formułować ostrożnie.

Obraz kliniczny

Alergiczny nieżyt nosa (ANN)

Alergiczny nieżyt nosa jest najczęstszą manifestacją kliniczną uczulenia na pyłek leszczyny. Zgodnie z klasyfikacją ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) objawy klasyfikuje się w dwóch wymiarach: według czasu trwania (okresowy vs przewlekły) oraz nasilenia (łagodny vs umiarkowany/ciężki) [52]. U pacjentów monosensytyzowanych wyłącznie na pyłek leszczyny objawy mają charakter sezonowy (okresowy), ograniczony do okresu pylenia (styczeń–marzec), i obejmują blokadę nosa, wodnisty wyciek, napadowe kichanie oraz świąd nosa. Niemniej w praktyce klinicznej, ze względu na powszechną polisensytyzację na inne Fagales (olsza: luty–kwiecień; brzoza: kwiecień–maj) oraz ewentualne współuczulenie na trawy, sezon objawów u wielu pacjentów rozciąga się od stycznia do czerwca, spełniając kryteria ANN przewlekłego [53].

Alergiczne zapalenie spojówek

Współwystępowanie alergicznego zapalenia spojówek z ANN (rhinoconjunctivitis) dotyczy 50–70% pacjentów uczulonych na pyłek drzew. Objawy obejmują świąd, łzawienie, zaczerwienienie spojówek i obrzęk powiek. W ciężkich przypadkach może dochodzić do chemozy (obrzęku spojówki) i brodawkowego przebudowania spojówki powiekowej [54].

Astma alergiczna

Pyłek drzew z rzędu Fagales jest udokumentowanym czynnikiem wyzwalającym zaostrzenia astmy alergicznej, choć rola leszczyny jest trudna do wyizolowania od wpływu pyłku brzozy i olszy. Badania epidemiologiczne wskazują, że 15–38% pacjentów z alergicznym nieżytem nosa indukowanym przez pyłek drzew ma współistniejącą astmę oskrzelową [55]. Mechanizm obejmuje zarówno bezpośredni wpływ alergenów na dolne drogi oddechowe (po inhalacji drobnych cząstek alergenowych uwolnionych z ziaren pyłku), jak i odruch nosowo-oskrzelowy oraz amplifikację ogólnoustrojowego zapalenia eozynofilowego [56].

Oral Allergy Syndrome w kontekście uczulenia wziewnego

Jak wspomniano w rozdziale dotyczącym reaktywności krzyżowej, PFAS/OAS stanowi jedną z najczęstszych manifestacji klinicznych uczulenia na Cor a 1 / Bet v 1 poza sezonem pylenia. Objawy są zazwyczaj łagodne i samoograniczające, choć w rzadkich przypadkach (< 2%) opisywano progresję do reakcji ogólnoustrojowych, w tym obrzęku krtani i anafilaksji, szczególnie po spożyciu dużych ilości surowych orzechów laskowych lub soi (Gly m 4) [42, 57].

⚠️ Uwaga kliniczna: U pacjenta z objawami ANN w miesiącach styczeń–marzec, u którego testy skórne wykazują dodatni wynik zarówno na pyłek leszczyny, jak i brzozy, kluczowe jest ustalenie, czy uczulenie na leszczynę jest klinicznie relewantne (prawdziwa ko-sensytyzacja), czy stanowi jedynie serologiczny wyraz reaktywności krzyżowej Cor a 1 / Bet v 1. Diagnostyka komponentowa (CRD) z oznaczeniem sIgE wobec rCor a 1 i rBet v 1 nie rozstrzyga tego problemu, ponieważ oba markery wykrywają tę samą rodzinę białek PR-10. Rozstrzygające mogą być: korelacja czasowa objawów z kalendarzem pylenia leszczyny vs brzozy, testy prowokacji nosowej z poszczególnymi ekstraktami oraz – w ograniczonym zakresie – analiza hamowania IgE (IgE-inhibition assay) [39, 58].

Diagnostyka

Wywiad alergologiczny

Prawidłowo zebrany wywiad alergologiczny pozostaje fundamentem diagnostyki. U pacjenta z podejrzeniem alergii na pyłek leszczyny szczególną uwagę należy zwrócić na sezonowość objawów (styczeń–marzec), ich nasilenie w dni ciepłe i wietrzne, związek z przebywaniem na zewnątrz, współwystępowanie objawów ze strony oczu i dolnych dróg oddechowych oraz obecność objawów OAS po spożyciu surowych owoców i orzechów [59].

Punktowe testy skórne (SPT)

Punktowe testy skórne z ekstraktem pyłku leszczyny stanowią badanie pierwszego rzutu w diagnostyce alergii wziewnej. Wynik uznaje się za dodatni przy bąblu o średnicy ≥ 3 mm ponad kontrolę ujemną [60]. Należy podkreślić, że ze względu na wysoką homologię białek PR-10, dodatni SPT na pyłek leszczyny u pacjenta uczulonego na brzozę nie dowodzi odrębnej, klinicznie istotnej sensytyzacji na leszczynę – wynik taki może odzwierciedlać reaktywność krzyżową [39]. Standaryzacja ekstraktów alergenowych stanowi znane ograniczenie SPT; skład białkowy i aktywność biologiczna ekstraktów pyłku leszczyny mogą się różnić między producentami [60].

Oznaczanie swoistego IgE (sIgE)

Oznaczanie sIgE w surowicy metodą immunofluorescencyjną (ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific) lub multipleksową (ISAC – Immuno Solid-phase Allergen Chip) pozwala na ilościową ocenę poziomu przeciwciał IgE swoistych dla ekstraktu pyłku leszczyny (t4) lub poszczególnych komponentów molekularnych [61, 62]. Wartość progowa ≥ 0,35 kUA/L jest powszechnie stosowana jako kryterium dodatniego wyniku, choć należy pamiętać, że samo wykrycie sIgE nie jest równoznaczne z klinicznie jawną alergią – konieczna jest korelacja z obrazem klinicznym [63].

Diagnostyka komponentowa (CRD – Component Resolved Diagnostics)

Diagnostyka komponentowa stanowi przełom w alergologii molekularnej, umożliwiając identyfikację profilu sensytyzacji na poziomie poszczególnych białek alergenowych. W kontekście alergii na leszczynę kluczowe markery CRD obejmują poniższe oznaczenia [16, 64]:

Dodatni wynik sIgE wobec rCor a 1 potwierdza sensytyzację na białko PR-10 i wskazuje na reaktywność krzyżową z pyłkiem brzozy oraz ryzyko PFAS – jednocześnie sugerując niskie ryzyko ciężkich reakcji systemowych po spożyciu orzechów laskowych (objawy ograniczone do OAS). Dodatni sIgE wobec rCor a 8 wskazuje na uczulenie na LTP i podwyższone ryzyko ciężkich reakcji ogólnoustrojowych, w tym anafilaksji, zwłaszcza w populacji śródziemnomorskiej. Dodatni sIgE wobec rCor a 9 lub rCor a 14 jest markerem pierwotnej sensytyzacji pokarmowej na orzech laskowy, niezależnej od uczulenia na pyłek, i wiąże się z istotnym ryzykiem ciężkich reakcji anafilaktycznych, szczególnie u dzieci [25, 26]. Dodatni wynik wobec rCor a 2 świadczy o uczuleniu na profilinę i sugeruje szeroką, lecz zwykle klinicznie mało istotną, reaktywność krzyżową.

Testy prowokacyjne

Prowokacja nosowa swoistym alergenem (nasal allergen provocation test, NAPT) z ekstraktem pyłku leszczyny uważana jest za złoty standard diagnostyczny w przypadku wątpliwości klinicznych, umożliwiając potwierdzenie klinicznej relewantności uczulenia na poziomie narządu docelowego [65]. Wynik ocenia się na podstawie kryteriów obiektywnych – rinomanometrii akustycznej, pomiaru szczytowego przepływu wdechowego nosowego (PNIF) – oraz subiektywnych (skale objawów: Visual Analogue Scale, Total Nasal Symptom Score) [65]. Prowokacja spojówkowa (conjunctival allergen provocation test) stanowi użyteczne uzupełnienie, szczególnie u pacjentów z dominującymi objawami ocznymi [66].

Algorytm diagnostyczny

Proponowany algorytm diagnostyczny w przypadku podejrzenia alergii na pyłek leszczyny obejmuje następujące etapy: (1) szczegółowy wywiad alergologiczny z uwzględnieniem sezonowości objawów i PFAS; (2) SPT z panelem alergenów wziewnych (pyłek leszczyny, brzozy, olszy, traw, roztoczy) – wynik dodatni na leszczynę prowadzi do kroku 3; (3) oznaczenie sIgE wobec ekstraktu t4 (leszczyna) i komponentów: rCor a 1, rBet v 1, rCor a 2 w celu różnicowania prawdziwej ko-sensytyzacji od reaktywności krzyżowej; (4) w przypadkach wątpliwych – prowokacja nosowa z ekstraktem pyłku leszczyny; (5) u pacjentów ze współistniejącymi objawami po spożyciu orzechów laskowych – rozszerzenie CRD o rCor a 8, rCor a 9, rCor a 14 w celu stratyfikacji ryzyka reakcji anafilaktycznej [16, 58, 64].

Leczenie farmakologiczne

Leki antyhistaminowe II generacji

Niestosedatywne leki antyhistaminowe H₁ II generacji (bilastyna, cetyryzyna, desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna, rupatadyna) stanowią leczenie pierwszego rzutu w ANN o nasileniu łagodnym do umiarkowanego według algorytmu ARIA [52]. Leki te skutecznie redukują objawy kichania, świądu nosa, wycieku wodnistego i objawów ocznych, ale w ograniczonym stopniu wpływają na blokadę nosa. Zalecane jest ich regularne stosowanie w sezonie pylenia, a nie wyłącznie doraźnie [69].

Glikokortykosteroidy donosowe (GKSd)

Glikokortykosteroidy donosowe (mometazon, flutykazon, budezonid, cyklezonid) uznawane są za najskuteczniejszą monoterapię ANN umiarkowanego i ciężkiego oraz za lek pierwszego wyboru w ANN z dominującą blokadą nosa [52]. Ich mechanizm obejmuje hamowanie wielu komponentów odpowiedzi zapalnej – zmniejszenie nacieku eozynofilowego, redukcję produkcji cytokin Th2, stabilizację komórek tucznych oraz zmniejszenie przepuszczalności naczyń. Efekt kliniczny rozwija się po kilku dniach regularnego stosowania, stąd rekomendacja rozpoczęcia terapii 1–2 tygodnie przed spodziewanym początkiem sezonu pylenia leszczyny [70].

Antagoniści receptorów leukotrienowych (LTRA)

Montelukast – jedyny zarejestrowany LTRA w leczeniu ANN – stanowi alternatywę lub uzupełnienie terapii w przypadkach ze współistniejącą astmą alergiczną. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ARIA, montelukast jest mniej skuteczny od GKSd w monoterapii ANN i powinien być stosowany głównie w ramach terapii skojarzonej lub u pacjentów z ANN i współistniejącą astmą [71].

Terapia skojarzona i leczenie biologiczne

W ciężkim ANN nieodpowiadającym na standardową farmakoterapię stosuje się kombinację GKSd z antyhistaminowym donosowym (azelastyna + flutykazon – preparat złożony Dymista®), co wykazuje efekt addytywny [71]. U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie alergią na pyłki, ze współistniejącą ciężką astmą, omalizumab – monoklonalne przeciwciało anty-IgE – wykazał skuteczność zarówno w redukcji objawów nosowych, jak i oskrzelowych w badaniach klinicznych, choć nie posiada formalnej rejestracji w wyłącznym wskazaniu ANN [72]. Dupilumab (anty-IL-4Rα) pozostaje lekiem o udokumentowanej skuteczności przede wszystkim w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych z polipami nosa; jego rola w izolowanym sezonowym ANN wymaga dalszych badań. [73].

Immunoterapia alergenowa (AIT)

Mechanizm działania AIT

Immunoterapia alergenowa (AIT) stanowi jedyną metodę leczenia przyczynowego alergii IgE-zależnej, modyfikującą naturalny przebieg choroby. Mechanizm działania AIT obejmuje złożone przebudowy odpowiedzi immunologicznej: indukcję limfocytów T regulatorowych (Treg) produkujących IL-10 i TGF-β, przesunięcie profilu cytokinowego z Th2 w kierunku Th1/Treg, stymulację produkcji przeciwciał blokujących IgG₄ i IgA, desensytyzację komórek tucznych i bazofilów (zmniejszenie ekspresji FcεRI) oraz obniżenie reaktywności komórek efektorowych w narządach docelowych [75, 76]. W kontekście alergii na pyłek drzew Fagales, AIT prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi IgE swoistego dla Cor a 1 i Bet v 1 oraz wzrostu stężenia IgG₄ swoistego, co koreluje z poprawą kliniczną [76].

Immunoterapia podskórna (SCIT)

SCIT z ekstraktami pyłku drzew, w tym leszczyny, jest dobrze udokumentowaną metodą leczenia ANN i astmy alergicznej. Preparaty dostępne na rynku europejskim obejmują zarówno ekstrakty pojedyncze (pyłek leszczyny), jak i mieszanki pyłków drzew wczesnowiosennych (brzoza/olsza/leszczyna) – te ostatnie są szczególnie popularne w praktyce klinicznej w Europie Środkowej ze względu na powszechną polisensytyzację. Do preparatów zarejestrowanych i stosowanych w Polsce należą między innymi: Allergovit® (Allergopharma) – preparat alergoidowy (brzoza/olsza/leszczyna), Purethal® (HAL Allergy) – preparat adsorbowany, Phostal® i Staloral® (Stallergenes Greer) – preparaty depot i do podawania podjęzykowego odpowiednio, a także Pollinex® Quattro (Allergy Therapeutics) – preparat z adiuwantem MPL (monophosphoryl lipid A) [78, 79].

Schematy SCIT obejmują fazę indukcyjną i podtrzymującą. W schemacie konwencjonalnym faza indukcyjna trwa 12–16 tygodni (iniekcje 1–2 razy w tygodniu z narastającymi dawkami), a dawka podtrzymująca podawana jest co 4–6 tygodni przez 3–5 lat. Schematy przyspieszane – klastrowy (cluster) i szybki (rush) – pozwalają na osiągnięcie dawki podtrzymującej w ciągu 4–6 tygodni lub kilku dni, ale wiążą się z wyższym ryzykiem reakcji ogólnoustrojowych i wymagają nadzoru szpitalnego [80].

Immunoterapia podjęzykowa (SLIT)

SLIT stanowi alternatywną drogę podawania AIT, charakteryzującą się lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z SCIT i możliwością samodzielnego stosowania przez pacjenta w warunkach domowych po podaniu pierwszej dawki pod nadzorem lekarskim [81]. Na rynku europejskim dostępne są preparaty SLIT w postaci tabletek i kropli. Spośród preparatów zarejestrowanych w Europie dla pyłków drzew, tabletkę Itulazax® (Stallergenes Greer / ALK-Abelló) zawierającą standaryzowany ekstrakt pyłku brzozy – ze względu na udokumentowaną reaktywność krzyżową – stosuje się również u pacjentów z objawami indukowanymi przez pyłek leszczyny i olszy, choć formalnie jest zarejestrowana dla alergii na pyłek brzozy [82].

Skuteczność SLIT z alergenami pyłku drzew została potwierdzona w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. Metaanalizy Cochrane wskazują na istotną statystycznie i klinicznie redukcję zarówno objawów nosowych, jak i zużycia leków objawowych (combined symptom-medication score, CSMS) [83]. Efekt kliniczny AIT obejmuje nie tylko poprawę w sezonie pylenia, ale również udokumentowane działanie profilaktyczne – zapobieganie rozwojowi astmy u dzieci z ANN (tzw. marsz alergiczny) oraz zmniejszenie ryzyka nowych sensytyzacji [84].

Bezpieczeństwo AIT i przeciwwskazania

Reakcje niepożądane AIT obejmują reakcje miejscowe (obrzęk, rumień w miejscu wstrzyknięcia przy SCIT; świąd jamy ustnej i obrzęk warg przy SLIT) występujące u 50–80% pacjentów, oraz rzadkie reakcje ogólnoustrojowe (pokrzywka uogólniona, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) – ryzyko szacowane na 0,1–0,2% iniekcji przy SCIT [85]. Bezwzględne przeciwwskazania do AIT obejmują: ciężką, niekontrolowaną astmę (FEV₁ < 70% wartości należnej mimo optymalnej farmakoterapii), aktywne choroby autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe, stosowanie β-blokerów (kontrowersyjne – zwykle przeciwwskazanie względne zależne od sytuacji klinicznej) oraz ciążę jako okres, w którym nie zaleca się rozpoczynania AIT, natomiast można rozważać kontynuację dobrze tolerowanej dawki podtrzymującej [85, 87]. Stanowisko Sekcji Immunoterapii Polskiego Towarzystwa Alergologicznego opublikowane w 2018 roku również podkreśla konieczność kwalifikacji pacjentów do AIT przez specjalistę alergologa na podstawie udokumentowanego związku przyczynowo-skutkowego między ekspozycją na alergen a objawami klinicznymi. [86].

AIT wieloalergenowa vs monoalergenowa

Kwestia immunoterapii wieloalergenowej u pacjentów polisensytyzowanych na wiele pyłków drzew Fagales pozostaje przedmiotem debaty. Wytyczne i dokumenty eksperckie zalecają stosowanie mieszanek alergenów jednorodnych taksonomicznie (np. brzoza + olsza + leszczyna) albo wykorzystanie alergenu prototypowego, gdy istnieją przekonujące dane o reaktywności krzyżowej i skuteczności klinicznej. [85, 87] Badania kliniczne potwierdzają, że SCIT oparty wyłącznie na ekstrakcie pyłku brzozy redukuje objawy nie tylko w sezonie brzozy, ale również w okresie pylenia leszczyny i olszy, wspierając koncepcję prototypowego alergenu (brzozy jako surogatowego alergenu dla całej grupy Fagales) [88, 89].

Tabela 3. Porównanie immunoterapii podskórnej (SCIT) i podjęzykowej (SLIT) w alergii na pyłek drzew

Profilaktyka i edukacja pacjenta

Unikanie ekspozycji na alergen

Całkowite unikanie ekspozycji na pyłek leszczyny jest w praktyce niemożliwe ze względu na powszechność tego drzewa w krajobrazie Europy Środkowej. Niemniej zalecenia dotyczące ograniczenia ekspozycji obejmują: unikanie przebywania na zewnątrz w godzinach szczytowego pylenia (poranek i wczesne popołudnie), zamykanie okien w domu i samochodzie, stosowanie filtrów pyłkowych (HEPA) w urządzeniach klimatyzacyjnych, noszenie okularów ochronnych na zewnątrz, mycie włosów i zmianę odzieży po powrocie do domu, a także płukanie nosa roztworem izotonicznym po ekspozycji na pyłki [90].

Monitorowanie stężeń pyłku

Regularne śledzenie prognoz stężeń pyłku w powietrzu stanowi istotny element profilaktyki. W Polsce dane aerobiologiczne udostępniają m.in. Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych, portal Pollen.Club, aplikacja „Twoje Pyłki” oraz serwisy akademickich sieci aerobiologicznych. W skali europejskiej ważnym źródłem danych pozostaje European Aeroallergen Network (EAN). [91] Profilaktyka farmakologiczna przedsezonowa – rozpoczęcie GKSd i/lub antyhistaminiku 1–2 tygodnie przed spodziewanym początkiem sezonu pylenia leszczyny – jest rekomendowana przez wytyczne ARIA i dokumenty eksperckie dotyczące AIT oraz leczenia ANN [52, 86, 87].

Edukacja pacjenta dotycząca PFAS

Pacjenci uczuleni na pyłek leszczyny / brzozy powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia objawów OAS/PFAS po spożyciu surowych owoców, warzyw i orzechów zawierających białka PR-10 homologiczne do Cor a 1 / Bet v 1. Kluczowe informacje do przekazania obejmują: listę najczęstszych pokarmów wyzwalających (jabłko, gruszka, wiśnia, seler, marchew, orzech laskowy), fakt, że obróbka termiczna eliminuje alergeny PR-10 (gotowane owoce/warzywa są zazwyczaj tolerowane), oraz konieczność zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów ogólnoustrojowych (duszność, pokrzywka uogólniona, spadek ciśnienia) [41, 43].

Podsumowanie i perspektywy

Pyłek leszczyny pospolitej (Corylus avellana) stanowi klinicznie istotny alergen wziewny w Europie Środkowej i Północnej, odpowiedzialny za wczesnowiosenne objawy alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek i astmy u milionów pacjentów. Wysoka homologia molekularna między Cor a 1 a Bet v 1 brzozy sprawia, że z perspektywy klinicznej alergia na pyłek leszczyny jest ściśle powiązana z alergią na pyłek brzozy i innych drzew z rzędu Fagales, co ma fundamentalne implikacje zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne.

Diagnostyka komponentowa (CRD) zrewolucjonizowała podejście do pacjenta z alergią na leszczynę, umożliwiając różnicowanie między sensytyzacją na białka PR-10 (marker reaktywności krzyżowej i PFAS) a uczuleniem na białka magazynowe nasion czy LTP (markery ryzyka ciężkich reakcji anafilaktycznych). Immunoterapia alergenowa – zarówno SCIT, jak i SLIT – pozostaje jedynym leczeniem przyczynowym, modyfikującym naturalny przebieg choroby alergicznej, a koncepcja prototypowego alergenu brzozowego skutecznego wobec całej grupy Fagales upraszcza strategie terapeutyczne u pacjentów polisensytyzowanych.

Perspektywy badawcze obejmują rozwój rekombinantowych i hypoalergenowych szczepionek peptydowych nowej generacji, ukierunkowanych na indukcję tolerancji bez ryzyka anafilaksji [92]. Prowadzone są również badania nad adiuwantami nowej generacji (CpG-ODN, wirosomy, nanocząstki) zwiększającymi immunogenność preparatów AIT [93]. W dziedzinie diagnostyki, rozwój multipleksowych platform CRD oraz miniaturyzowanych technologii oznaczania IgE umożliwia coraz bardziej precyzyjne fenotypowanie molekularne pacjentów alergicznych [62, 94]. Wreszcie, narastający wpływ zmian klimatycznych na aerobiologię i epidemiologię alergii na pyłki drzew wymaga aktualizacji strategii zdrowia publicznego, w tym systemów wczesnego ostrzegania i adaptacji wytycznych klinicznych do zmieniającego się profilu sezonowego ekspozycji alergenowej [11, 12, 14].

Bibliografia

1. Bremer B, Bremer K, Chase MW et al. An update of the Angiosperm Phylogeny Group classification for the orders and families of flowering plants: APG IV. Botanical Journal of the Linnean Society. 2016;181(1):1–20.
2. Erdoğan V, Mehlenbacher SA. Phylogenetic Analysis of Hazelnut Species (Corylus, Corylaceae) Based on Morphology and Phenology. Ot Sistematik Botanik Dergisi. 2002;91(3):83–100.
3. FAO. FAOSTAT – Production quantities of hazelnuts by country. Food and Agriculture Organization of the United Nations. 2023. Dostępne: https://www.fao.org/faostat/
4. Seneta W, Dolatowski J. Dendrologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa. 2012; wyd. 5.
5. Emberlin J, Smith M, Close R, Adams-Groom B. Changes in the pollen seasons of the early flowering trees Alnus spp. and Corylus spp. in Worcester, United Kingdom, 1996–2005. International Journal of Biometeorology. 2007;51(3):181–191.
6. Frenguelli G, Bricchi E. The use of the pheno-climatic model for forecasting the pollination of some arboreal taxa. Aerobiologia. 1998;14(1):39–44.
7. Rapiejko P, Stankiewicz W, Szczygielski K, Jurkiewicz D. Progowe stężenia pyłku roślin niezbędne do wywołania objawów alergicznych. Otolaryngologia Polska. 2007;61(4):591–594.
8. Piotrowska-Weryszko K, Weryszko-Chmielewska E. The airborne pollen calendar for Lublin, central-eastern Poland. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 2014;21(3):541–545.
9. Myszkowska D, Ziemianin M, Piotrowicz K. Pyłek leszczyny (Corylus) w powietrzu wybranych miast Polski – analiza wieloletnia. Alergologia Immunologia. 2017;14(2):75–82.
10. Rapiejko P, Lipiec A, Wojdas A, Jurkiewicz D. Threshold pollen concentration necessary to evoke allergic symptoms. International Review of Allergology and Clinical Immunology. 2004;10(3):91–93.
11. Ziska LH, Makra L, Harry SK et al. Temperature-related changes in airborne allergenic pollen abundance and seasonality across the northern hemisphere: a retrospective data analysis. The Lancet Planetary Health. 2019;3(3):e124–e131.
12. Ziska LH, Beggs PJ. Anthropogenic climate change and allergen exposure: the role of plant biology. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;129(1):27–32.
13. Sousa-Silva R, Smargiassi A, Kneeshaw D et al. Strong variations in urban allergenicity riskscapes due to poor knowledge of tree pollen allergenic potential. Scientific Reports. 2021;11:10196.
14. Beggs PJ, Bambrick HJ. Is the global rise of asthma an early impact of anthropogenic climate change? Environmental Health Perspectives. 2005;113(8):915–919.
15. WHO/IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee. Allergen Nomenclature – Corylus avellana. Dostępne: https://www.allergen.org. Dostęp: 2026-03.
16. Geroldinger-Simic M, Zelniker T, Aberer W et al. Birch pollen-related food allergy: clinical aspects and the role of allergen-specific IgE and IgG4 antibodies. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011;127(3):616–622.
17. Breiteneder H, Ebner C. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000;106(1 Pt 1):27–36.
18. Grote M, Vrtala S, Valenta R. Monitoring of two allergens, Bet v 1 and profilin, in dry and rehydrated birch pollen by immunogold electron microscopy and immunoblotting. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1993;41(5):745–750.
19. Bohle B, Zwölfer B, Heratizadeh A et al. Cooking birch pollen-related food: divergent consequences for IgE- and T cell-mediated reactivity in vitro and in vivo. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2006;118(1):242–249.
20. Lüttkopf D, Müller U, Skov PS et al. Comparison of four variants of a major allergen in hazelnut (Corylus avellana) Cor a 1.04 with the major hazel pollen allergen Cor a 1.01. Molecular Immunology. 2002;38(7):515–525.
21. Valenta R, Duchêne M, Pettenburger K et al. Identification of profilin as a novel pollen allergen. Journal of Experimental Medicine. 1991;174(2):377–385.
22. Santos A, Van Ree R. Profilins: mimickers of allergy or relevant allergens? International Archives of Allergy and Immunology. 2011;155(3):191–204.
23. Rossi RE, Monasterolo G, Operti D, Operti R. Evaluation of recombinant allergens Bet v 1 and Bet v 2 (profilin) by Pharmacia CAP System in patients with pollen-related allergy. Allergy. 1996;51(12):940–945.
24. Pastorello EA, Robino AM. Clinical role of lipid transfer proteins in food allergy. Molecular Nutrition & Food Research. 2004;48(5):356–362.
25. Beyer K, Grishina G, Bardina L et al. Identification of an 11S globulin as a major hazelnut food allergen in hazelnut-induced systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2002;110(3):517–523.
26. Masthoff LJ, Hoff R, Verhoeckx KC et al. A systematic review of the effect of thermal processing on the allergenicity of tree nuts. Allergy. 2013;68(8):983–993.
27. Lauer I, Foetisch K, Kolarich D et al. Hazelnut (Corylus avellana) vicilin Cor a 11: molecular characterization of a glycoprotein and its allergenic activity. Biochemical Journal. 2004;383(Pt 2):327–334.
28. Zuidmeer-Jongejan L, Fernández-Rivas M, Winter MGT et al. Oil body-associated hazelnut allergens including oleosins are underrepresented in diagnostic extracts but associated with severe symptoms. Clinical and Translational Allergy. 2014;4:4.
29. Lambrecht BN, Hammad H. Dendritic cells and epithelial cells in allergic sensitization. Nature Reviews Immunology. 2014;14(11):733-745.
30. Lambrecht BN, Hammad H. Allergens and the airway epithelium response: gateway to allergic sensitization. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;134(3):499–507.
31. Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008;454(7203):445–454.
32. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;125(2 Suppl 2):S73–80.
33. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nature Medicine. 2012;18(5):693–704.
34. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annual Review of Immunology. 2006;24:147–174.
35. Kay AB. Allergy and allergic diseases. New England Journal of Medicine. 2001;344(1):30–37.
36. Connell JT. Quantitative intranasal pollen challenges. III. The priming effect in allergic rhinitis. Journal of Allergy. 1969;43(1):33–44.
37. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. Journal of Clinical Investigation. 2019;129(4):1441–1451.
38. Ebner C, Hirschwehr R, Bauer L et al. Identification of allergens in fruits and vegetables: IgE cross-reactivities with the important birch pollen allergens Bet v 1 and Bet v 2. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1995;95(5 Pt 1):962–969.
39. Hauser M, Roulias A, Ferreira F, Egger M. Panallergens and their impact on the allergic patient. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2010;6(1):1.
40. Niederberger V, Pauli G, Grönlund H et al. Recombinant birch pollen allergens (rBet v 1 and rBet v 2) contain most of the IgE epitopes present in birch, alder, hornbeam, hazel, and oak pollen. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1998;101(2 Pt 1):258–264.
41. Ortolani C, Ispano M, Pastorello E et al. The oral allergy syndrome. Annals of Allergy. 1988;61(6 Pt 2):47–52.
42. Czarnobilska E, Obtułowicz K, Wsołek K. Alergia na pyłek brzozy a zespół alergii jamy ustnej – doświadczenia własne. Alergologia Immunologia. 2009;6(2–3):59–63.
43. Fernández-Rivas M, Bolhaar S, González-Mancebo E et al. Apple allergy across Europe: how allergen sensitization profiles determine the clinical expression of allergies to plant foods. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2006;118(2):481–488.
44. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D et al. Detection of clinical markers of sensitization to profilin in patients allergic to plant-derived foods. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;112(2):427–432.
45. Romano A, Fernandez-Rivas M, Caringi M et al. Allergy to peanut lipid transfer protein (LTP): frequency and cross-reactivity between peanut and peach LTP. European Annals of Allergy and Clinical Immunology. 2009;41(4):106–111.
46. Heinzerling L, Mari A, Bergmann KC et al. The skin prick test – European standards. Clinical and Translational Allergy. 2013;3(1):3.
47. Burbach GJ, Heinzerling LM, Edenharter G et al. GA²LEN skin test study II: clinical relevance of inhalant allergen sensitizations in Europe. Allergy. 2009;64(10):1507–1515.
48. Samoliński B, Raciborski F, Lipiec A et al. Epidemiologia chorób alergicznych w Polsce (ECAP). Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology. 2014;1(1):10–18.
49. Datema MR, Zuidmeer L, Garino C et al. Component resolved diagnosis in relation to severity of hazelnut allergy across Europe. Clinical and Translational Allergy. 2013;3(Suppl 3):P39.
50. Kummeling I, Mills ENC, Clausen M et al. The EuroPrevall surveys on the prevalence of food allergies in children and adults: background and study methodology. Allergy. 2009;64(10):1493–1497.
51. Hatzler L, Panetta V, Lau S et al. Longitudinal study of IgE sensitization to birch pollen-related food allergens from infancy to adolescence – MeDALL. Allergy. 2018;73(Suppl 105):462–463.
52. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update. Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–160.
53. Samoliński B, Krzych-Fałta E, Piekarska B et al. ARIA 2019 – zintegrowana opieka w alergicznym nieżycie nosa – Polska. Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology. 2019;6(4):111–126.
54. Bielory L. Allergic and immunologic disorders of the eye. Part II: Ocular allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000;106(6):1019–1032.
55. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clinical & Experimental Allergy. 2005;35(6):728–732.
56. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;111(6):1171–1183.
57. Mittag D, Vieths S, Vogel L et al. Soybean allergy in patients allergic to birch pollen: clinical investigation and molecular characterization of allergens. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2004;113(1):148–154.
58. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N et al. ARIA Workshop Report. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2001;108(5 Suppl):S147–334.
59. Scadding GK, Kariyawasam HH, Scadding G et al. BSACI guideline for the diagnosis and management of allergic and non-allergic rhinitis. Clinical and Experimental Allergy. 2017;47(7):856–889.
60. Heinzerling LM, Burbach GJ, Edenharter G et al. GA²LEN skin test study I: GA²LEN harmonization of skin prick testing. Allergy. 2009;64(10):1498–1506.
61. van Hage M, Hamsten C, Valenta R. ImmunoCAP assays: Pros and cons in allergology. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017;140(3):669–678.
62. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R et al. A WAO–ARIA–GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organization Journal. 2013;6:17.
63. Ebo DG, Bridts CH, Verweij MM et al. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component-resolved allergy diagnosis. Clinical & Experimental Allergy. 2010;40(2):339–347.
64. Augé J, Vent J, Agache I et al. EAACI Position Paper on the standardization of nasal allergen challenges. Allergy. 2018;73(8):1597–1608.
65. Boelke G, Berger U, Bergmann K-C et al. Peak nasal inspiratory flow as outcome for provocation studies in allergen exposure chambers: a GA²LEN study. Clinical and Translational Allergy. 2017;7:33.
66. Fauquert JL, Jedrzejczak-Czechowicz M, Rondon C et al. Conjunctival allergen provocation test: guidelines for daily practice. Allergy. 2017;72(1):43–54.
67. Bousquet J, Schünemann HJ, Togias A et al. Next-generation ARIA care pathways for rhinitis and asthma: a model for multimorbid chronic diseases. Clinical and Translational Allergy. 2019;9:44.
68. Samoliński B, Krzych-Fałta E, Piekarska B et al. ARIA 2019 – zintegrowana opieka w alergicznym nieżycie nosa – Polska. Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology. 2019;6(4):111–126.
69. Bousquet J, Lund VJ, Van Cauwenberge P et al. Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy. 2003;58(8):733–741.
70. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;126(3):466–476.
71. Carr W, Bernstein J, Lieberman P et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;129(5):1282–1289.
72. Casale TB, Condemi J, LaForce C et al. Effect of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis. JAMA. 2001;286(23):2956–2967.
73. Bachert C, Han JK, Desrosiers M et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52). The Lancet. 2019;394(10209):1638–1650.
74. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens. World Allergy Organization Journal. 2015;8:17.
75. Jutel M, Agache I, Bonini S et al. International consensus on allergy immunotherapy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015;136(3):556–568.
76. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017;140(6):1485–1498.
77. Pfaar O, Ankermann T, Augustin M et al. S2k-Leitlinie Allergen-Immuntherapie bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. AWMF-Registernummer 061-004; 2022.
78. Kowalski ML, Ansotegui I, Aberer W et al. Risk and safety requirements for diagnostic and therapeutic procedures in allergology: World Allergy Organization statement. World Allergy Organization Journal. 2016;9:33.
79. Cox L, Nelson H, Lockey R et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011;127(1 Suppl):S1–55.
80. Nolte H, Maloney J. The global development and clinical efficacy of sublingual tablet immunotherapy for allergic diseases. Allergology International. 2018;67(2):159–170.
81. Biedermann T, Winther L, Till SJ et al. Birch pollen allergy in Europe. Allergy. 2019;74(7):1237–1248.
82. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;(12):CD002893.
83. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;62(8):943–948.
84. Calderón MA, Alves B, Jacobson M et al. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007;(1):CD001936.
85. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765–798.
86. Jutel M, Cichocka-Jarosz E, Kupczyk M et al. Stanowisko Sekcji Immunoterapii Polskiego Towarzystwa Alergologicznego dotyczące immunoterapii alergenowej. Część 2. Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology. 2018;5(3):129–167.
87. Pfaar O, Bachert C, Bufe A et al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases. Allergo Journal International. 2014;23(8):282–319.
88. Pauli G, Larsen TH, Rak S et al. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctivitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008;122(5):951–960.
89. Klimek L, Bachert C, Lukat K-F et al. Allergy immunotherapy with a hypoallergenic recombinant birch pollen allergen rBet v 1-FV in a randomized controlled trial. Clinical and Translational Allergy. 2015;5:28.
90. Krzych-Fałta E, Lisiecka-Biełanowicz M, Furmańczyk K et al. Prevention of perennial allergic rhinitis in the conception of coordinated healthcare in Poland. Archives of Medical Science. 2021;18(6):1475–1487.
91. European Aeroallergen Network (EAN). European Aeroallergen Network. Dostępne: https://ean.polleninfo.eu. Dostęp: 2026-03.
92. Valenta R, Campana R, Focke-Tejkl M, Niederberger V. Vaccine development for allergen-specific immunotherapy based on recombinant allergens and synthetic allergen peptides: lessons from the past and novel mechanisms of action for the future. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137(2):351–357.
93. Klimek L, Schmidt-Weber CB, Kramer MF et al. Clinical use of adjuvants in allergen-immunotherapy. Expert Review of Clinical Immunology. 2017;13(6):599–610.
94. Hiller R, Laffer S, Harwanegg C et al. Microarrayed allergen molecules: diagnostic gatekeepers for allergy treatment. FASEB Journal. 2002;16(3):414–416.