Zaawansowanie choroby płuc w mukowiscydozie – kiedy terapia modulująca CFTR daje największe korzyści?

Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis, CF) jest najczęstszą autosomalną, recesywną chorobą genetyczną prowadzącą do zaburzeń transportu chlorków w nabłonku dróg oddechowych, przewodów trzustkowych oraz innych narządów. Statystyki wskazują, że mediana przeżycia pacjentów z mukowiscydozą sięga obecnie czwartej dekady życia, jednak wdrażanie nowych terapii zmienia obraz i rokowania choroby.

Jednym z przełomowych podejść terapeutycznych stały się modulatory białka CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). W przypadku najczęstszej mutacji F508del, która występuje u około 80% chorych o europejskim pochodzeniu, zastosowanie odpowiednich korektorów oraz potencji poprawia przetwarzanie białka CFTR i zwiększa przepuszczalność kanałów dla jonów chlorkowych w błonie komórkowej. Terapia elexakaftor-tezakaftor-ivakaftor (ETI) okazała się skuteczna w poprawie wydolności oddechowej i stanu klinicznego pacjentów zarówno z homozygotyczną, jak i heterozygotyczną mutacją F508del, co udokumentowano w wielu badaniach randomizowanych i obserwacyjnych.

Cel badania

W zaprezentowanej pracy, opublikowanej w „Pulm Pharmacol Ther” (2025 Feb 18:88:102345), grupa badawcza kierowana przez Shahida Sheikha, Melissę Holtzlander oraz innych współautorów, m.in. z Ohio State University i Nationwide Children’s Hospital, postawiła sobie za cel zbadanie, w jaki sposób genotyp (homozygotyczny lub heterozygotyczny pod względem F508del) i nasilenie choroby płuc (FEV₁ <80% vs. ≥80% w momencie włączenia leczenia) wpływają na skuteczność terapii ETI w codziennej praktyce klinicznej.

Opis badania

Badanie miało charakter prospektywny i obserwacyjny. Łącznie włączono 125 chorych na CF, z czego dane końcowe po roku obserwacji uzyskano od 115 pacjentów. Oceniano parametry kliniczne w momencie włączenia ETI oraz po roku leczenia:

• parametry spirometryczne (ppFEV₁),
  • wskaźnik masy ciała (BMI),
  • obecność MRSA lub Pseudomonas aeruginosa (Pa) w posiewach z dróg oddechowych,
  • częstość zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej, doustnej lub wziewnej,
  • liczbę hospitalizacji,
  • stosowanie dodatkowych terapii, takich jak dornaza alfa, hipertoniczna sól fizjologiczna czy wspomagająca fizjoterapia oddechowa (VEST).

Dodatkowo podzielono chorych na dwie podgrupy w zależności od genotypu (homozygoty F508del vs. heterozygoty F508del) oraz na dwie kolejne grupy według wartości początkowego FEV₁ (chorych z ppFEV₁ <80% oraz ppFEV₁ ≥80%).

Wyniki

1. Parametry spirometryczne (ppFEV₁)
   • Po roku leczenia ETI w całej badanej grupie ppFEV₁ wzrósł średnio o 12 punktów procentowych.
   • Zarówno wśród homozygot, jak i heterozygot zaobserwowano wyraźny wzrost FEV₁ (około 11–13 pp), bez istotnej statystycznie różnicy pomiędzy tymi genotypami.
   • Natomiast większe przyrosty FEV₁ uzyskali pacjenci z wyjściowym ppFEV₁ <80% (ok. +14 pp) niż ci z wartością ≥80% (ok. +9 pp), co sugeruje, że chorzy z bardziej zaawansowaną chorobą płuc mają większy potencjał do poprawy.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI)
   • Średni BMI wzrósł w ciągu roku o 1,7 kg/m² w całej kohorcie.
   • Różnice w poprawie masy ciała między homozygotami a heterozygotami nie były istotne.
   • Istotnie wyższą poprawę odnotowano u chorych z ppFEV₁ <80%, co może wynikać z faktu, że pacjenci z bardziej zaawansowanym uszkodzeniem płuc często mają też niższą wyjściową masę ciała, przez co zyskują relatywnie więcej.
3. Częstość izolacji MRSA i Pseudomonas aeruginosa
   • Po roku terapii ETI liczba chorych z przewlekłą kolonizacją MRSA spadła z 31% do 16%, a w przypadku Pseudomonas aeruginosa – z 59% do 29%.
   • Należy jednak uwzględnić zmianę w rodzaju pobieranego materiału: mniej pacjentów po roku miało wydzielinę ropną (sputum), a częściej stosowano wymaz z gardła, co może częściowo zaniżać wskaźnik wykrywalności bakterii.
4. Zaostrzenia, hospitalizacje i antybiotykoterapia
   • Porównując rok przed rozpoczęciem ETI z rokiem podczas leczenia, zaobserwowano istotny spadek liczby zaostrzeń i konieczności antybiotykoterapii (dożylnej, doustnej lub wziewnej), a także mniejszą liczbę hospitalizacji.
   • Redukcja była wyraźniejsza u pacjentów z cięższą postacią choroby (FEV₁ <80%), co potwierdza szczególną korzyść u chorych w gorszym stanie wyjściowym.
5. Redukcja zapotrzebowania na dodatkowe terapie
   • Stosowanie dornazy alfa spadło w skali całej grupy z 86% do 38%, a hipertonicznej soli fizjologicznej – z 64% do 32%.
   • Codzienną fizjoterapię (VEST) kontynuowało 77% chorych wobec 97% przed ETI.
   • Większą skłonność do odstawiania tych terapii zaobserwowano u pacjentów z łagodniejszym uszkodzeniem płuc (ppFEV₁ ≥80%), jednak w obu grupach (wg genotypu czy wartości FEV₁) odsetek chorych rezygnujących z dodatkowych metod leczenia był znaczący.

Analiza wykazała, że korzyści z terapii ETI widoczne są w całej populacji badanej, niezależnie od genotypu F508del (homozygotycznego czy heterozygotycznego). Poprawa czynności płuc oraz wzrost masy ciała są szczególnie ważne w przypadku zaawansowanej choroby, gdzie margines poprawy jest większy. Badacze zwracają uwagę, że dotychczasowi „beneficjenci” wcześniejszych modulatorów (np. lumakaftor-ivakaftor czy tezakaftor-ivakaftor) nadal odnoszą istotne korzyści po przejściu na ETI, a pacjenci z łagodniejszymi objawami – choć nieco rzadziej sięgają po dodatkowe terapie wspomagające – wciąż zyskują stabilizację choroby i ograniczenie zaostrzeń.

Ciekawym aspektem jest także znaczący spadek wykrywalności bakterii patogennych (MRSA i Pseudomonas aeruginosa). Może to jednak w części wynikać z faktu rzadszej produkcji plwociny przez pacjentów w lepszym stanie klinicznym. Warto zwrócić uwagę, że u osób, które nadal produkowały plwocinę, nie zawsze udawało się ją wysterylizować, co wskazuje na utrzymującą się obecność patogenów w drogach oddechowych, choć prawdopodobnie w mniejszym mianie.

Wnioski

1. Elexakaftor-tezakaftor-ivakaftor prowadzi do poprawy parametrów oddechowych, wzrostu masy ciała i ograniczenia częstości zaostrzeń u pacjentów z mukowiscydozą w codziennej praktyce klinicznej.
2. Zaobserwowane korzyści występują niezależnie od tego, czy pacjent jest homozygotą czy heterozygotą pod względem mutacji F508del.
3. Chorzy z wyjściowym ppFEV₁ <80% mają większy potencjał poprawy zarówno w zakresie czynności płuc, jak i wskaźnika masy ciała, co może prowadzić do zmniejszenia zapotrzebowania na leczenie wspomagające.
4. Wyraźne zmniejszenie kolonizacji MRSA i Pseudomonas aeruginosa może się wiązać z poprawą klirensu śluzowego, ale trzeba uwzględniać zmianę metody pobierania materiału do posiewu (rzadsze pozyskiwanie plwociny).
5. Wydaje się, że ETI pozwala na redukcję innych terapii (jak dornaza alfa czy hipertoniczna sól), choć w przypadku pacjentów z cięższym uszkodzeniem płuc konieczny bywa dalszy monitoring i kontynuacja wybranych metod.

Prezentowane obserwacje, poparte badaniami zespołu Shahida Sheikha, Melissy Holtzlander, Mariah Eisner i współpracowników w „Pulm Pharmacol Ther”, są kolejnym potwierdzeniem skuteczności modulatorów CFTR, zwłaszcza ETI, w istotnej poprawie rokowań u chorych na mukowiscydozę. Konieczne są dalsze, wieloletnie obserwacje, aby w pełni ocenić wpływ tej terapii na częstość powikłań i progresję przewlekłych zmian w drogach oddechowych.

Źródło: Pulmonary Pharmacology & Therapeutics
DOI: doi.org/10.1016/j.pupt.2025.102345