Nowe badanie wskazuje na potencjalne przyczyny zaburzeń wydzielania insuliny w cukrzycy związanej z mukowiscydozą
Wyniki nowego badania opublikowanego 28 października br. w czasopiśmie Scientific Reports wskazują na znaczące zmiany w ekspresji białek i genów w komórkach wysepek trzustkowych u pacjentów z cukrzycą związaną z mukowiscydozą (CFRD). Badacze pod kierunkiem dr Sina A. Ghariba odkryli, że obniżenie poziomu receptorów GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) w komórkach β może odgrywać kluczową rolę w dysfunkcji wydzielania insuliny w CFRD.
Cukrzyca związana z mukowiscydozą: problem narastający wraz z poprawą leczenia
Mukowiscydoza (CF) jest poważną, genetycznie uwarunkowaną chorobą wielonarządową, której objawy najczęściej obejmują układ oddechowy i pokarmowy. W ciągu ostatnich lat znacznie poprawiono leczenie pacjentów z mukowiscydozą, co doprowadziło do wydłużenia życia chorych. Niestety, wraz ze starzeniem się pacjentów rośnie liczba przypadków cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD). Obecnie u około 20% nastolatków i nawet 40-50% dorosłych pacjentów z CF rozwija się CFRD, co istotnie zwiększa obciążenie chorobą i wpływa na rokowania pacjentów.
Rola GLP-1 w wydzielaniu insuliny
GLP-1, czyli glukagonopodobny peptyd 1, jest hormonem inkretynowym, który zwiększa wydzielanie insuliny. Produkowany przez komórki α wysp trzustkowych, działa głównie poprzez receptory GLP-1 (GLP-1R) obecne na powierzchni komórek β. Poprzednie badania wykazały, że GLP-1 odgrywa kluczową rolę w regulacji wydzielania insuliny, szczególnie w odpowiedzi na podwyższone poziomy glukozy.
W nowym badaniu wykorzystano próbki trzustki pobrane od pacjentów z CFRD, pacjentów z CF bez cukrzycy oraz osób zdrowych, aby ocenić różnice w ekspresji GLP-1 i GLP-1R. Analizy immunohistochemiczne wykazały, że chociaż poziom GLP-1 w komórkach α nie różnił się znacząco między grupami, to poziom receptorów GLP-1 na powierzchni komórek β był znacznie obniżony u pacjentów z CFRD.
Jednym z ważniejszych wyników badania było także stwierdzenie, że w komórkach α pacjentów z CFRD występuje podwyższony poziom enzymu PC1/3, który odpowiada za produkcję GLP-1, przy jednoczesnym obniżeniu poziomu inhibitora tego enzymu, PCSK1N. Sugeruje to, że komórki α próbują kompensować dysfunkcję komórek β poprzez zwiększenie produkcji GLP-1, jednak ze względu na zmniejszoną liczbę receptorów GLP-1, efekt ten może być ograniczony.
W badaniu po raz pierwszy zastosowano także przestrzenną analizę transkryptomiczną wysp trzustkowych pacjentów z CFRD. Pozwoliło to na identyfikację różnic w ekspresji genów zarówno w komórkach α, jak i β. Wyniki pokazały znaczące zaburzenia w szlakach komórkowych, takich jak homeostaza cholesterolu i procesy mitochondrialne, które były osłabione w komórkach β. Jednocześnie szlaki związane z odpowiedzią immunologiczną i remodelowaniem macierzy zewnątrzkomórkowej były podwyższone w komórkach α.
Nowe perspektywy terapeutyczne
Odkrycie, że obniżony poziom receptorów GLP-1 może być kluczowym czynnikiem prowadzącym do dysfunkcji wydzielania insuliny w CFRD, otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Interwencje mające na celu przywrócenie poziomu receptorów GLP-1 w komórkach β lub wspomaganie sygnalizacji GLP-1 mogą okazać się skuteczną strategią leczenia CFRD. Obecne leki inkretynowe stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, takie jak analogi GLP-1, mogą być obiecującymi kandydatami do dalszych badań klinicznych w kontekście CFRD.
Podsumowanie
Badanie dostarcza nowych, ważnych informacji na temat mechanizmów prowadzących do rozwoju cukrzycy związanej z mukowiscydozą. Wskazuje na kluczową rolę zaburzeń sygnalizacji GLP-1 w komórkach β oraz na potrzebę opracowania nowych strategii terapeutycznych, które mogłyby poprawić funkcjonowanie wysp trzustkowych. Dzięki nowoczesnym technologiom analitycznym, takim jak przestrzenna transkryptomika, możliwe jest bardziej szczegółowe zrozumienie patogenezy tej choroby, co daje nadzieję na skuteczniejsze metody leczenia pacjentów z CFRD w przyszłości.
Źródło: Gharib, S.A., Vemireddy, R., Castillo, J.J., Fountaine, B.S., Bammler, T.K., MacDonald, J.W., Hull-Meichle, R.L., & Zraika, S. Scientific Reports, 2024., fot. Sebastian Kaulitzki Adobe
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-76722-1
