Mitiperstat u chorych na POChP z wysokim ryzykiem zaostrzeń

CRESCENDO to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 2a, w którym oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo doustnego inhibitora mieloperoksydazy (MPO) – mitiperstatu – w porównaniu z placebo u pacjentów z POChP o zwiększonym ryzyku zaostrzeń. Badanie wykorzystuje kompozytowy punkt końcowy CompEx (czas do pierwszego epizodu pogorszenia choroby) oraz częściowo zdecentralizowany model prowadzenia, obejmujący wirtualne spirometrie i e-dzienniczki objawów. Wyniki kliniczne (skuteczność i bezpieczeństwo) nie zostały jeszcze opublikowane; artykuł źródłowy szczegółowo opisuje projekt, uzasadnienie biologiczne i plan analiz.

Kim są autorzy i gdzie prowadzone jest badanie?

Autorzy: Rod Hughes, Wayne Brailsford, João Ferreira, James D. Chalmers, Maria G. Belvisi, Janwillem W. H. Kocks, Pauline Masters, Paul Thomson, Dawid Łyżwa, Sanna Rosengren, Jason David Cooper, Richard E. K. Russell, Dinesh Saralaya.
Ośrodki i sieć: około 100 miejsc w 14 krajach (m.in. Argentyna, Bułgaria, Kanada, Dania, Niemcy, Włochy, Meksyk, Holandia, Polska, RPA, Hiszpania, Turcja, Wielka Brytania, USA), z udziałem podstawowej i specjalistycznej opieki oraz ośrodków rehabilitacji oddechowej.
Rejestr badania: NCT05492877.

Dlaczego MPO jest celem terapeutycznym w POChP?

• U większości chorych na POChP dominuje zapalny fenotyp neutrofilowy. Aktywowane neutrofile uwalniają enzymy i reaktywne formy chloru/tlenu, nasilając stres oksydacyjny i uszkodzenie nabłonka oraz macierzy.
• Mieloperoksydaza (MPO), obficie obecna w ziarnistościach neutrofilów i w sieciach NET, generuje kwas podchlorawy i inne utleniacze. W warunkach choroby ulega uwolnieniu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, gdzie koreluje z szybszym spadkiem FEV₁, większą częstością zaostrzeń oraz gorszym rokowaniem sercowo-naczyniowym.
• Mitiperstat – inhibitor MPO o większej sile wobec MPO zewnątrzkomórkowej – w badaniach poza POChP redukował aktywność MPO i markery zapalenia naczyniowego. Hipoteza CRESCENDO: hamowanie MPO powinno przełożyć się na mniej pogorszeń/zaostrzeń, łagodniejsze objawy oraz lepszą czynność płuc.

Populacja i kryteria włączenia – nacisk na real-world

Wiek: 40–80 lat; rozpoznanie POChP wg GOLD (FEV₁/FVC <0,7; po BD FEV₁ ≥25% należnej).
„Wysokie ryzyko zaostrzeń” – wystarczy spełnić jedno z poniższych:

1. ≥1 umiarkowane/ciężkie zaostrzenie w ostatnich 24 mies. (OCS/antybiotyk ≥3 dni lub hospitalizacja);
2. częsty produktywny kaszel (≥kilka dni w tygodniu przez ≥3 mies.);
3. ciężkie ograniczenie przepływu (po BD FEV₁ <50% należnej).

To podejście poszerza pulę rekrutacji w stosunku do klasycznych prób opartych wyłącznie na dokumentowanej historii zaostrzeń i lepiej odzwierciedla pacjentów „z gabinetu”.

Projekt i interwencje

• Randomizacja: 1:1 do mitiperstat 5 mg p.o. raz dziennie lub placebo.
• Czas terapii: minimum 12 i maksymalnie 24 tygodnie, następnie 2-tygodniowa obserwacja.
• Zaślepienie: pacjenci, badacze, personel i personel sponsora zaślepieni; randomizacja stratyfikowana krajem.
• Elementy zdecentralizowane: aplikacja e-PRO (Unify), wirtualnie coachowana spirometria w domu i w ośrodku, ankiety jakościowe (SPFQ, Q-SAW), 24-godzinny monitoring kaszlu (VitaloJAK®) w podbadaniu.

Punkty końcowe i pomiary

Pierwotny

Czas do pierwszego zdarzenia CompEx – złożony wskaźnik obejmujący:

• przekroczenie progów/szybkości zmian w dzienniczku objawów, wzroście użycia leków doraźnych i/lub spadku PEF,
• umiarkowane/ciężkie zaostrzenie,
• rezygnację z badania z powodu nieskuteczności.

Wtórne

• Czas do pierwszego zaostrzenia POChP (umiark./ciężkie).
• Zmiana FEV₁ po BD (analiza główna w 12. tygodniu; raport do 24. tyg.).
• PROs: EXACT, BCSS, VAS kaszlu, CAT.
• PK mitiperstatu; aktywność i stężenie MPO w plwocinie/krwi.
• Pełen panel spirometryczny (PEF, FEV₁/FVC, FVC, FEF25–75%, pojemność wdechowa) zgodnie z ATS/ERS 2019.

Eksploracyjne

• Biomarkery sercowo-naczyniowe (BNP, hs-CRP, IL-6, fibrynogen), neutrofilowe i aktywności POChP – pod kątem identyfikacji responderów.
• Podbadanie kaszlu (VitaloJAK®).
• Badanie doświadczeń pacjentów (SPFQ, Q-SAW).

Wielkość próby i analiza statystyczna

• Docelowo 194 pierwsze zdarzenia CompEx dadzą moc 80% do wykrycia HR=0,70 (mitiperstat vs placebo) przy dwustronnym α=0,10 (założone 24-tyg. ryzyko zdarzenia w placebo 55%).
• Szacunkowo ~406 randomizowanych (ok. 203/ramię); przy 40% odsetku dyskwalifikacji w screeningu – do 677 screenowanych.
• Analiza czasu do zdarzenia: Kaplan–Meier, log-rank, Cox (90% CI).
• Zaostrzenia oddzielone ≤7 dni liczone jako jedno zdarzenie.
• Dla punktów czas-do-zdarzenia stosowane jest podejście while-on-treatment.

Bezpieczeństwo – na co zwrócić uwagę?

Monitorowane są AEs/SAEs, odsetek przerwań, a jako zdarzenia szczególnego zainteresowania: wysypki plamisto-grudkowe i poważne zakażenia (np. zapalenie płuc) – zgodnie z teoretycznym ryzykiem wynikającym z modyfikacji funkcji neutrofili przy hamowaniu MPO. Oceniane są także parametry życiowe, laboratoryjne i EKG.
Protokół zaakceptowany przez IEC/IRB wszystkich krajów; badanie zgodne z Deklaracją Helsińską i ICH-GCP; uzyskiwana jest pisemna zgoda.

Co to oznacza dla klinicysty i systemu?

• Jeżeli hamowanie MPO przełoży się na opóźnienie pierwszego CompEx i mniej zaostrzeń, uzyskamy nową ścieżkę terapeutyczną szczególnie dla fenotypu neutrofilowego.
• CompEx może ułatwić krótsze i bardziej responsywne próby we wczesnych fazach, przyspieszając rozwój leków przeciwzaostrzeniowych.
• Częściowo zdecentralizowany model (e-PRO, spirometria domowa) ma potencjał, by stać się standardem w badaniach POChP i innych chorób przewlekłych – z mniejszym obciążeniem dla pacjenta i niższym śladem węglowym (~30% wg autorów).

Źródło: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Phase 2a, Randomized Trial of Mitiperstat Versus Placebo in Patients with COPD at High Risk of Exacerbation (CRESCENDO)
DOI: https://doi.org/10.2147/COPD.S524775