ABC pierwotnej dyskinezy rzęsek (PCD)

Pierwotna dyskineza rzęsek (ang. Primary Ciliary Dyskinesia – PCD) to choroba genetyczna zaliczana do grupy ciliopatii, wynikająca z nieprawidłowej budowy lub funkcji rzęsek nabłonka oddechowego oraz innych struktur ciał komórkowych wyposażonych w ruchome rzęski. Schorzenie to charakteryzuje się autosomalnym recesywnym wzorcem dziedziczenia, co oznacza, że do wystąpienia choroby konieczne jest dziedziczenie wadliwych genów od obojga rodziców, którzy są nosicielami zdrowymi. W praktyce klinicznej istnieje jednak duża heterogenność genetyczna – opisano już ponad 50 różnych genów, których mutacje są odpowiedzialne za rozwój tego zaburzenia.

Molekularna struktura rzęsek i mechanizmy ich dysfunkcji

Rzęski to niewielkie, wyspecjalizowane struktury, których funkcjonowanie oparte jest na złożonym systemie cytoszkieletowym. Kluczowym elementem strukturalnym każdej rzęski jest aksonema, czyli rdzeń, który składa się z mikrotubul ułożonych według charakterystycznego schematu „9+2” – dziewięciu obwodowych dubletów mikrotubul otaczających dwie centralne mikrotubule. Dublety mikrotubulowe połączone są ze sobą dzięki obecności specyficznych białek motorycznych – dyneinowych ramion, które umożliwiają ruch rzęsek. Mutacje genetyczne prowadzące do PCD najczęściej dotyczą właśnie genów kodujących białka dyneiny aksonemalnej, a także innych białek strukturalnych (takich jak neksyna czy radialne włókna białkowe), które stabilizują strukturę aksonemy.

Najczęściej występują mutacje w genach DNAH5, DNAI1, DNAH11, DNAI1 czy CCDC39. Przykładowo, gen DNAH5 koduje ciężki łańcuch dyneiny, będącej białkiem motorycznym rzęsek. Mutacje tego genu powodują defekty strukturalne dyneiny, przez co rzęski stają się nieruchome lub mają znacznie zmniejszoną amplitudę ruchu. Z kolei mutacje genu DNAH11 często skutkują subtelniejszym fenotypem, objawiającym się głównie zmniejszoną efektywnością ruchu rzęsek bez całkowitego jego zniesienia.

Konsekwencje zaburzeń genetycznych – co dzieje się w organizmie?

Prawidłowo funkcjonujące rzęski nabłonka oddechowego pełnią rolę bariery ochronnej, przemieszczając śluz wraz z zanieczyszczeniami, bakteriami i wirusami w kierunku jamy ustnej, skąd są one usuwane. W przypadku pacjentów z PCD brak prawidłowego ruchu rzęsek powoduje nagromadzenie gęstej wydzieliny śluzowej w drogach oddechowych, która staje się środowiskiem sprzyjającym namnażaniu bakterii i przewlekłym infekcjom. W efekcie prowadzi to do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, powstania rozstrzeni oskrzeli oraz pogorszenia czynności płuc.

Zaburzenia funkcji rzęsek obejmują także inne narządy pokryte nabłonkiem rzęskowym, takie jak zatoki przynosowe, gdzie pojawia się przewlekłe zapalenie zatok, ucho środkowe, gdzie rozwija się przewlekłe wysiękowe zapalenie ucha środkowego, oraz narządy układu rozrodczego – wpływając na ruchliwość plemników oraz funkcję rzęsek w jajowodach, co skutkuje problemami z płodnością u pacjentów z PCD.

Rodzaje mutacji i ich wpływ na obraz kliniczny PCD

Mutacje genetyczne prowadzące do PCD można podzielić na kilka typów, zależnie od miejsca wystąpienia uszkodzenia i jego wpływu na funkcję rzęsek. Najczęstsze mutacje obejmują:

• Mutacje genów kodujących białka kompleksu dyneiny aksonemalnej (np. DNAH5, DNAI1, DNAH11). Mutacje te prowadzą do całkowitego zaniku ruchliwości lub zmniejszenia efektywności ruchów rzęsek.
• Mutacje genów kodujących białka radialnych włókien (np. RSPH4A, RSPH9). Zmiany w tych genach skutkują nietypowym ruchem rzęsek, często chaotycznym, co również utrudnia skuteczny transport śluzu.
• Mutacje genów związanych z procesem składania i stabilizacji mikrotubul aksonemalnych (np. CCDC39, CCDC40), które prowadzą do strukturalnych defektów rzęsek i ciężkiego przebiegu klinicznego.

Heterogenność genetyczna sprawia, że obraz kliniczny PCD jest zróżnicowany, a przebieg choroby może wahać się od łagodnych objawów do bardzo poważnych, postępujących schorzeń układu oddechowego i innych układów.

Rzęski odgrywają fundamentalną rolę w utrzymaniu homeostazy wielu narządów człowieka, a ich zaburzenia, jak w przypadku PCD, mają poważne konsekwencje zdrowotne. Znajomość mechanizmów genetycznych oraz ich wpływu na strukturę i ruchliwość rzęsek jest niezbędna do skutecznej diagnostyki, leczenia objawowego oraz poradnictwa genetycznego pacjentów i ich rodzin. Wczesne rozpoznanie, prawidłowa diagnostyka genetyczna oraz wczesne wdrożenie leczenia są kluczowe dla poprawy jakości życia osób cierpiących na PCD oraz ograniczenia powikłań tej choroby.