Czy istnieją leki przyczynowe na mukowiscydozę? Jak działają?

Tak, istnieją leki przyczynowe stosowane w leczeniu mukowiscydozy. Są to tzw. modulatory CFTR , które działają bezpośrednio na poziomie białka CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), naprawiając lub poprawiając jego funkcję. Mukowiscydoza jest spowodowana mutacjami w genie CFTR, który koduje białko odpowiedzialne za transport jonów chlorkowych przez błony komórkowe. W zależności od rodzaju mutacji, białko CFTR może być nieprawidłowo wytwarzane, transportowane, funkcjonować niewłaściwie lub całkowicie brakować. Modulatory CFTR, takie jak elexakaftor , tezakaftor , ivakaftor i lumakaftor , są przełomem w leczeniu tej choroby, ponieważ adresują jej podłoże genetyczne, a nie tylko objawy.

Jak działa białko CFTR?

Białko CFTR pełni kluczową rolę w regulacji transportu jonów chlorkowych i sodu przez błony komórkowe, co wpływa na utrzymanie odpowiedniej wilgotności i składu wydzieliny w różnych narządach, takich jak płuca, trzustka czy jelita. W mukowiscydozie mutacje w genie CFTR powodują zaburzenia w funkcji tego białka, co prowadzi do gromadzenia się gęstej i lepkiej wydzieliny w drogach oddechowych, przewodach trzustkowych i innych miejscach. To z kolei prowadzi do nawracających infekcji płuc, problemów z trawieniem, niedoborów składników odżywczych i innych powikłań.

Mutacje genu CFTR są klasyfikowane na sześć klas, w zależności od mechanizmu ich działania:

1. Klasa I : Brak produkcji białka CFTR.
2. Klasa II : Nieprawidłowy transport białka CFTR do błony komórkowej (np. mutacja F508del).
3. Klasa III : Utrata funkcji kanału jonowego.
4. Klasa IV : Zmniejszona przepuszczalność kanału jonowego.
5. Klasa V : Zmniejszone wytwarzanie białka CFTR.
6. Klasa VI : Przyspieszona degradacja białka CFTR.

Modulatory CFTR są zaprojektowane, aby naprawiać lub poprawiać funkcję białka CFTR w zależności od rodzaju mutacji.

1. Ivakaftor

Ivakaftor (nazwa handlowa Kalydeco) jest pierwszym lekiem modulującym CFTR, który został dopuszczony do użytku klinicznego. Działa on na klasę III mutacji , które wpływają na funkcję kanału jonowego. Ivakaftor wiąże się z białkiem CFTR i poprawia jego przepuszczalność dla jonów chlorkowych, co zmniejsza lepkość wydzieliny w drogach oddechowych i innych tkankach. Jest skuteczny u pacjentów z określonymi mutacjami, takimi jak G551D, które należą do klasy III.

Efekty działania ivakaftoru obejmują:

• Poprawę funkcji płuc.
• Zmniejszenie nasilenia objawów, takich jak kaszel i duszność.
• Redukcję częstotliwości zaostrzeń choroby.
• Poprawę jakości życia pacjentów.

Jednak ivakaftor działa tylko u osób z mutacjami klasy III, co ogranicza liczbę pacjentów, którzy mogą z niego korzystać.

2. Lumakaftor i Ivakaftor (Orkambi)

Lumakaftor i ivakaftor są stosowane w kombinacji (nazwa handlowa Orkambi) i są przeznaczone dla pacjentów z najczęstszą mutacją F508del, która należy do klasy II . Mutacja F508del powoduje, że białko CFTR jest nieprawidłowo składane i nie dociera do błony komórkowej.

Mechanizm działania tej kombinacji jest dwuetapowy:

• Lumakaftor pomaga w prawidłowym składaniu białka CFTR i jego transporcie do błony komórkowej.
• Ivakaftor poprawia funkcję kanału jonowego, zwiększając przepuszczalność dla jonów chlorkowych.

Efekty działania lumakaftoru i ivakaftoru obejmują:

• Poprawę funkcji płuc.
• Zmniejszenie ilości wydzieliny w drogach oddechowych.
• Redukcję liczby infekcji dróg oddechowych.
• Poprawę ogólnej kondycji pacjenta.

3. Tezakaftor i Ivakaftor (Symdeko)

Tezakaftor i ivakaftor są kolejną kombinacją modulatorów CFTR (nazwa handlowa Symdeko). Podobnie jak lumakaftor, tezakaftor działa na klasę II mutacji , ale ma bardziej łagodny profil działania i jest lepiej tolerowany przez pacjentów.

Mechanizm działania tej kombinacji jest następujący:

• Tezakaftor pomaga w prawidłowym składaniu i transporcie białka CFTR do błony komórkowej.
• Ivakaftor poprawia funkcję kanału jonowego.

Symdeko jest stosowany u pacjentów z mutacją F508del lub innymi mutacjami klasy II. Jego efekty są podobne do Orkambi, ale z mniejszym ryzykiem działań niepożądanych.

4. Elexakaftor, Tezakaftor i Ivakaftor (Trikafta)

Elexakaftor , tezakaftor i ivakaftor są częścią najnowszej generacji modulatorów CFTR (nazwa handlowa Trikafta / Kaftrio). Jest to przełomowy lek, który jest skuteczny u około 90% pacjentów z mukowiscydozą , w tym u osób z mutacją F508del. Preparat jest uważany za rewolucyjny w leczeniu tej choroby, ponieważ znacząco poprawia funkcję białka CFTR i redukuje objawy choroby.

Mechanizm działania tej kombinacji jest trójstopniowy:

• Elexakaftor stabilizuje białko CFTR i poprawia jego transport do błony komórkowej.
• Tezakaftor wspomaga prawidłowe składanie i transport białka CFTR.
• Ivakaftor poprawia funkcję kanału jonowego, zwiększając przepuszczalność dla jonów chlorkowych.

Efekty działania obejmują:

• Znaczącą poprawę funkcji płuc (średnio o 10–14% w ciągu kilku miesięcy).
• Zmniejszenie ilości wydzieliny w drogach oddechowych.
• Redukcję liczby infekcji i hospitalizacji.
• Poprawę jakości życia, w tym zdolności do wykonywania codziennych czynności.

Czy modulatory CFTR są dostępne dla wszystkich pacjentów?

Niestety, modulatory CFTR nie są dostępne dla wszystkich pacjentów z mukowiscydozą. Ich skuteczność zależy od rodzaju mutacji genu CFTR. Na przykład:

• Ivakaftor działa tylko u pacjentów z mutacjami klasy III.
• Lumakaftor/ivakaftor i tezakaftor/ivakaftor są skuteczne u pacjentów z mutacją F508del lub innymi mutacjami klasy II.
• Elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor działa u około 90% pacjentów, w tym u osób z mutacją F508del.

Pacjenci z mutacjami klasy I (brak produkcji białka CFTR) lub innymi rzadkimi mutacjami mogą nie mieć możliwości korzystania z tych leków. Dlatego nadal trwają badania nad nowymi modulatorami CFTR, które będą skuteczne u większej liczby pacjentów.

Działania niepożądane modulatorów CFTR

Chociaż modulatory CFTR są ogólnie dobrze tolerowane, mogą występować działania niepożądane, takie jak:

• Bóle głowy.
• Problemy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, biegunki).
• Podwyższone stężenie enzymów wątrobowych.
• Reakcje alergiczne.

Większość działań niepożądanych jest łagodna i ustępuje po pewnym czasie. Jednak ważne jest monitorowanie stanu pacjenta podczas terapii.

Modulatory CFTR, takie jak elexakaftor , tezakaftor , ivakaftor i lumakaftor , są przełomem w leczeniu mukowiscydozy, ponieważ adresują jej podłoże genetyczne, a nie tylko objawy. Działają one poprzez naprawę lub poprawę funkcji białka CFTR, co zmniejsza lepkość wydzieliny w drogach oddechowych i innych tkankach. Najnowszy lek, Kaftrio, jest skuteczny u około 90% pacjentów, w tym u osób z mutacją F508del, i znacząco poprawia jakość życia. Chociaż modulatory CFTR nie są dostępne dla wszystkich pacjentów, stanowią one ogromny postęp w walce z mukowiscydozą i dają nadzieję na dłuższe i zdrowsze życie.