Wielogenowy wynik ryzyka może wspierać diagnostykę i ocenę rokowania w idiopatycznym włóknieniu płuc

Wielogenowy wynik ryzyka, obliczany na podstawie dziesiątek tysięcy wariantów DNA, może w przyszłości uzupełniać diagnostykę idiopatycznego włóknienia płuc oraz pomagać w identyfikacji pacjentów szczególnie zagrożonych zgonem lub koniecznością transplantacji płuc. W międzynarodowym badaniu obejmującym ponad 570 tys. osób wysoki wynik genetyczny był związany z prawie trzykrotnie większym prawdopodobieństwem rozpoznania choroby.

Genetyczna droga do rozpoznania idiopatycznego włóknienia płuc

Naukowcy zweryfikowali narzędzie wykorzystujące wielogenowy wynik ryzyka, które może w przyszłości pomagać lekarzom w rozpoznawaniu idiopatycznego włóknienia płuc oraz wskazywać pacjentów najbardziej zagrożonych ciężkimi następstwami choroby, w tym zgonem lub koniecznością przeprowadzenia transplantacji płuc.

Wyniki pochodzą z międzynarodowego badania obejmującego łącznie 572 528 uczestników. Projekt był współprowadzony przez zespoły Mayo Clinic i Brigham and Women’s Hospital. Autorzy wykorzystali dane genomowe oraz informacje pochodzące z elektronicznej dokumentacji medycznej czterech dużych biobanków w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii.

Badanie opublikowano w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Jest to jedna z największych dotychczasowych ocen wielogenowego wyniku ryzyka idiopatycznego włóknienia płuc przeprowadzonych z wykorzystaniem danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej.

Na czym polega wielogenowy wynik ryzyka?

W omawianym badaniu naukowcy obliczyli wielogenowy wynik ryzyka dla każdego uczestnika, uwzględniając łącznie wpływ ponad 60 tys. wariantów DNA powiązanych z idiopatycznym włóknieniem płuc.

Tak skonstruowany wynik nie wskazuje, że u danej osoby choroba na pewno się rozwinie. Określa natomiast względną predyspozycję genetyczną w porównaniu z innymi osobami w analizowanej populacji.

Na ryzyko zachorowania wpływają także wiek, czynniki środowiskowe, ekspozycje zawodowe, palenie tytoniu, choroby współistniejące oraz inne mechanizmy biologiczne, których nie obejmuje sam wynik genetyczny.

Analiza danych z czterech dużych biobanków

Badacze przeanalizowali dane z czterech niezależnych kohort:

• Mass General Brigham Biobank – 37 709 uczestników,
• Mayo Clinic Biobank – 44 195 uczestników,
• Mayo Clinic Tapestry Cohort – 43 202 uczestników,
• UK Biobank – 447 422 uczestników.

W zależności od analizowanej kohorty rozpoznanie idiopatycznego włóknienia płuc odnotowano u 0,6–6,5 proc. uczestników. Badanie obejmowało zarówno osoby korzystające z rutynowej opieki medycznej, jak i uczestników dużych programów biobankowych, w których dane genetyczne można było połączyć z informacjami klinicznymi zapisanymi w elektronicznej dokumentacji medycznej.

Naukowcy oceniali, czy wielogenowy wynik ryzyka był związany z obecnością rozpoznania idiopatycznego włóknienia płuc. Następnie sprawdzili, czy wśród osób z rozpoznaną chorobą wynik ten wiązał się również z przeżyciem bez transplantacji płuc.

Złożony punkt końcowy obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub przeprowadzenie transplantacji płuc. W analizach statystycznych uwzględniono między innymi wiek, płeć oraz główne składowe pochodzenia genetycznego.

Najważniejsze wyniki badania

Prawie trzykrotnie większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby

Osoby należące do grupy wysokiego ryzyka genetycznego miały niemal trzykrotnie większe prawdopodobieństwo rozpoznania idiopatycznego włóknienia płuc niż pozostali uczestnicy. Iloraz szans wyniósł 2,88, a 95-procentowy przedział ufności mieścił się w zakresie od 2,41 do 3,44.

Siła związku pomiędzy wielogenowym wynikiem ryzyka a chorobą zwiększała się, gdy badacze stosowali coraz bardziej swoiste definicje idiopatycznego włóknienia płuc.

Autorzy analizowali kilka definicji opartych na kodach rozpoznań zapisanych w elektronicznej dokumentacji medycznej – od szeroko definiowanych śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem po najbardziej swoiste kody odnoszące się bezpośrednio do idiopatycznego włóknienia płuc.

W przyszłości narzędzie mogłoby zatem wspierać różnicowanie idiopatycznego włóknienia płuc z innymi postaciami śródmiąższowych chorób płuc, ale hipoteza ta wymaga dalszej walidacji w badaniach uwzględniających pełną ocenę kliniczną i radiologiczną.

Wynik genetyczny a ryzyko zgonu lub transplantacji płuc

Wśród pacjentów z rozpoznanym idiopatycznym włóknieniem płuc osoby z wysokim wielogenowym wynikiem ryzyka miały o 23 proc. wyższe ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon lub transplantację płuc.

Współczynnik ryzyka wyniósł 1,23, a 95-procentowy przedział ufności od 1,11 do 1,35.

Wynik wskazuje, że analizowany profil genetyczny może zawierać informacje nie tylko o podatności na rozwój choroby, lecz także o jej możliwym przebiegu. Potencjalnie mógłby pomagać w wyodrębnianiu pacjentów wymagających dokładniejszego monitorowania lub wcześniejszej oceny w ośrodku specjalizującym się w leczeniu śródmiąższowych chorób płuc.

Indywidualny profil genetyczny jako dodatkowa warstwa informacji

Takie podejście wpisuje się w rozwój medycyny precyzyjnej. Jego kliniczna wartość zależy jednak nie tylko od istnienia związku statystycznego pomiędzy wynikiem a chorobą.

Konieczne jest również wykazanie, że dodanie informacji genetycznej do obecnych algorytmów diagnostycznych i prognostycznych rzeczywiście poprawia trafność decyzji, prowadzi do wcześniejszego rozpoznania albo zmienia postępowanie w sposób korzystny dla pacjenta.

Dlaczego diagnostyka idiopatycznego włóknienia płuc pozostaje trudna?

Idiopatyczne włóknienie płuc jest przewlekłą, postępującą śródmiąższową chorobą płuc, w której dochodzi do nieodwracalnej przebudowy i bliznowacenia miąższu płucnego.

Proces ten stopniowo zmniejsza podatność płuc, pogarsza wymianę gazową i ogranicza zdolność chorego do wykonywania wysiłku, a w zaawansowanych stadiach może prowadzić do przewlekłej niewydolności oddychania.

Wczesne objawy, takie jak postępująca duszność wysiłkowa, suchy kaszel, ograniczenie tolerancji wysiłku czy zmęczenie, są nieswoiste. Mogą występować również w niewydolności serca, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, innych śródmiąższowych chorobach płuc, chorobach tkanki łącznej oraz wielu innych stanach klinicznych.

Rozpoznanie idiopatycznego włóknienia płuc wymaga wykluczenia znanych przyczyn włóknienia, w tym ekspozycji środowiskowych i zawodowych, polekowego uszkodzenia płuc oraz chorób autoimmunologicznych.

Kluczowe znaczenie ma tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości, w której poszukuje się obrazu zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc. W przypadkach niejednoznacznych rozpoznanie jest ustalane podczas dyskusji wielodyscyplinarnej z udziałem pulmonologa, radiologa i patomorfologa.

Czy test z krwi lub śliny może ograniczyć potrzebę biopsji?

Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości nieinwazyjne badanie genetyczne, wykonywane z DNA uzyskanego z krwi lub śliny, mogłoby stanowić dodatkowy element diagnostyki wybranych pacjentów.

Potencjalnie wynik taki mógłby zwiększać lub zmniejszać prawdopodobieństwo idiopatycznego włóknienia płuc jeszcze przed podjęciem decyzji o bardziej inwazyjnych procedurach.

Badanie wykazało związek statystyczny pomiędzy wynikiem genetycznym, rozpoznaniem zapisanym w dokumentacji i rokowaniem, ale nie oceniało prospektywnie, czy zastosowanie testu zmniejsza liczbę procedur inwazyjnych ani czy poprawia wyniki leczenia.

Znaczenie danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej

Duże biobanki połączone z elektroniczną dokumentacją medyczną umożliwiają ocenę metod genomowych w populacjach znacznie większych niż typowe kohorty kliniczne.

Pozwalają również sprawdzić, czy zależności obserwowane w starannie scharakteryzowanych grupach badawczych są widoczne w mniej jednorodnych danych gromadzonych podczas codziennego leczenia.

Jednocześnie dane z rzeczywistej praktyki klinicznej są bardziej podatne na błędną klasyfikację. Rozpoznania mogą być zapisywane głównie do celów administracyjnych i rozliczeniowych, a kody chorób nie zawsze odpowiadają rozpoznaniu potwierdzonemu zgodnie z aktualnymi kryteriami klinicznymi.

Najważniejsze ograniczenia badania

Podstawowym ograniczeniem analizy było oparcie definicji idiopatycznego włóknienia płuc na kodach rozpoznań z elektronicznej dokumentacji medycznej.

Badacze nie przeprowadzali indywidualnej weryfikacji wszystkich przypadków na podstawie obrazów tomografii komputerowej, pełnych historii choroby, wyników badań czynnościowych ani ustaleń wielodyscyplinarnych zespołów diagnostycznych.

Oznacza to, że w analizowanych kohortach mogły znaleźć się zarówno osoby błędnie zaklasyfikowane jako chorujące na idiopatyczne włóknienie płuc, jak i pacjenci z rzeczywistą chorobą, u których odpowiedniego kodu nie zapisano w dokumentacji.

Kolejnym istotnym ograniczeniem jest pochodzenie analizowanej populacji. Uczestnicy uwzględnieni w głównej analizie mieli europejskie pochodzenie genetyczne.

Wielogenowe wyniki ryzyka często tracą część dokładności po zastosowaniu w populacjach o innym pochodzeniu, ponieważ częstości wariantów, struktura korelacji pomiędzy nimi oraz ich względny wpływ mogą różnić się między grupami.

Co musi zostać zbadane przed zastosowaniem klinicznym?

Kolejnym etapem powinny być prospektywne badania prowadzone w dobrze scharakteryzowanych kohortach pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc.

Rozpoznania powinny być w nich potwierdzane na podstawie pełnych danych klinicznych, radiologicznych, serologicznych i – gdy jest to uzasadnione – histopatologicznych.

Należy także porównać skuteczność obecnych modeli diagnostycznych z modelami rozszerzonymi o wielogenowy wynik ryzyka. Kluczowe będzie ustalenie, czy informacja genetyczna zwiększa trafność rozpoznania ponad to, co można osiągnąć przy użyciu danych klinicznych, tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości i standardowych badań laboratoryjnych.

W ocenie rokowania wynik genetyczny powinien zostać porównany z uznanymi czynnikami prognostycznymi, takimi jak wiek, płeć, natężona pojemność życiowa, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla, dynamika zmian czynnościowych oraz stopień zaawansowania choroby w obrazowaniu.

Genomika ma uzupełniać, a nie zastępować obecną diagnostykę

Jeżeli wyniki zostaną potwierdzone w kolejnych badaniach, wielogenowe wyniki ryzyka mogłyby w przyszłości uzupełniać obrazowanie, badania czynnościowe oraz inne narzędzia diagnostyczne.

Ich rolą nie byłoby samodzielne rozpoznawanie idiopatycznego włóknienia płuc, lecz dostarczanie dodatkowej informacji o biologicznym prawdopodobieństwie choroby i potencjalnym ryzyku niekorzystnego przebiegu.

Badanie jest zgodne z założeniami inicjatywy Mayo Clinic Precure Research, której celem jest identyfikowanie najwcześniejszych zmian biologicznych związanych z rozwojem chorób oraz przekształcanie tych odkryć w narzędzia poprawiające diagnostykę i personalizację opieki.

Częścią tej inicjatywy jest badanie Precure-Lung, kierowane przez dr. Victora Ortegę, które rozwija program badań Mayo Clinic nad śródmiąższowymi chorobami płuc, w tym idiopatycznym włóknieniem płuc.

Wnioski

W analizie obejmującej ponad 570 tys. osób wielogenowy wynik ryzyka był wyraźnie związany zarówno z rozpoznaniem idiopatycznego włóknienia płuc, jak i z przeżyciem bez transplantacji płuc.

Osoby z wysokim wynikiem miały prawie trzykrotnie większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby, a wśród pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wysokie ryzyko genetyczne wiązało się z 23-procentowym wzrostem ryzyka zgonu lub transplantacji.

Przed zastosowaniem klinicznym konieczne są dalsze badania prospektywne, walidacja w zróżnicowanych populacjach oraz wykazanie, że dodanie informacji genetycznej do obecnego postępowania rzeczywiście poprawia trafność rozpoznania, ocenę rokowania lub wyniki leczenia pacjentów.

Źródło: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, „Association of a Polygenic Risk Score with Diagnosis and Outcomes in Idiopathic Pulmonary Fibrosis”.
DOI: https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag271