Rodzaje modulatorów CFTR stosowanych w lekach przyczynowych w mukowiscydozie

0

W Unii Europejskiej mamy zarejestrowane i dopuszczone do sprzedaży 3 leki przyczynowe, leki nowej generacji stosowane u części pacjentów z mukowiscydozą (żaden nie jest refundowany w Polsce). W USA zarejestrowanych i dopuszczonych do sprzedaży jest aż cztery leki przyczynowe. Lekami przyczynowymi w mukowiscydozie nazywamy preparaty lecznicze, których substancje czynne wpływają na przyczynę tej choroby, a nie objawy. Przyczyną mukowiscydozy jest nieprawidłowe działanie kanałów chlorkowych w wyniku problemów z formowaniem i działaniem białek CFTR. Wszystko z powodu mutacji CFTR.

Leki przyczynowe w mukowiscydozie dostępne obecnie w sprzedaży nie należy traktować w kategoriach terapii genetycznych. Leki te nie naprawiają wady genetycznej, ale wpływają na proces formowania i pracy białek CFTR, są modulatorami CFTR.

 

Klasy mutacji genu CFTR w mukowiscydozie

Próbując wyjaśnić czym są i jak działają modulatory CFTR obecne w lekach przyczynowych stosowanych u pacjentów z mukowiscydozą trzeba mieć na względzie dużą różnorodność mutacji CFTR. Pacjent z mukowiscydozą posiada dwie mutacje CFTR, po jednej od każdego rodzica. Obecnie znamy ponad 2 tysiące różnych mutacji CFTR należących do sześciu klas:

  1. klasa I to mutacje powodujące wstrzymanie produkcji białka CFTR (przykładowo W1282X, R553X, G542X).
  2. klasa II to najpopularniejsze w Polsce i na świecie mutacje z zaburzonym procesem dojrzewania białka CFTR (przykładowo ΔF508, N1303K, G85E)
  3. klasa III to mutacje prowadzące do zaburzenia regulacji kanału chlorkowego, który nie otwiera się prawidłowo (przykładowo G551D, G551S, G1349D)
  4. klasa IV to mutacje powodujące dysfunkcję przewodnictwa kanału chlorkowego, który jest zwężony (przykładowo R117H, R334W, R347P)
  5. klasa V to mutacje zmniejszające ilość produkowanego normalnego białka CFTR (przykładowo 2789+5g→a, A455E)
  6. klasa VI to mutacje powodujące defekt oddziaływań pomiędzy kanałami chlorkowymi a innymi kanałami i obrót kanału chlorkowego (przykładowo: Q1412X, N287Y).

Mutacje klasy I-III zalicza się do grupy mutacji najcięższych, mutacje klasy IV-VI do grupy mutacji łagodnych*.

Klasy mutacji CFTR w mukowiscydozie

Rodzaje modulatorów CFTR

Istnieją trzy główne typy modulatorów CFTR:

  • potencjatory CFTR,
  • korektory CFTR,
  • wzmacniacze CFTR.

Potencjatory CFTR

Prawidłowo zbudowane i działające białko CFTR przypomina kształtem tunel i w zależności od tego czy jest otwarte, czy zamknięte steruje przepływem jonów chlorkowych. Potencjatory CFTR zwiększają aktywność białka CFTR, utrzymując tunel otwarty dla jonów.

Potencjatory działają tylko w przypadku, gdy białko CFTR dotarło do powierzchni komórki, dlatego mają zastosowanie u pacjentów z mutacjami klasy III i IV, zwiększając wydajność pracy niewystarczającej ilości prawidłowych białek CFTR albo poprawiając wydajność działania białek CFTR z zaburzoną regulacją. Mogą być też stosowane w połączeniu z korektorami i wzmacniaczami u pacjentów z innymi klasami mutacji CFTR.

Do grupy potencjatorów CFTR zarejestrowanych w USA, UE, Australii i Kanadzie oraz innych krajach należy iwakaftor (łac. ivacaftorum, ang. ivacaftor). Iwakaftor to wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy chinolonów, który zwiększa otwarcie kanału chlorkowego tworzonego przez białko CFTR poprzez fosforylację, u pacjentów z mutacjami: E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H oraz potencjalnie także w: 3849+10kbC->T, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 711+3A->G, E831X.

Do grupy potencjatorów należą również substancje w fazie badań laboratoryjnych i klinicznych niedostępne na razie dla pacjentów np.:

  • GLPG2451 i GLPG1837 opracowywane przez Galapagos we współpracy z Abbvie;
  • FDL176 opracowywany przez Flatley Discovery Lab;
  • QBW251 opracowywany przez Novartis;
  • PTI-808 opracowywany przez Proteostasis Therapeutics.

Trwają również badania znanych od dawna substancji leczniczych, które mogłyby mieć potencjalnie zastosowanie jako potencjatory CFTR. Mowa tutaj m.in. o znanej kwercetynie i genisteinie. Kwercytyna występuje naturalnie w kwiatach głogu i kasztanowca, ale też wielu innych roślinach. Genisteina występuje w roślinach bobowatych i strączkowych, a jej najbogatszym źródłem jest soja. Niestety uzyskanie w organizmie stężenia substancji potrzebnego do jej efektywnego działania z naturalnych źródeł (diety, suplementacji) jest bardzo trudne do osiągnięcia w przypadku i kwercetyny i genisteiny.

Korektory CFTR

Białko CFTR aby było w pełni funkcjonalne musi przyjąć odpowiedni kształt. Część mutacji CFTR, z klasy II, powoduje zaburzenie procesu dojrzewania białka CFTR, co w konsekwencji prowadzi do nieprawidłowego kształtu – budowy przestrzennej 3D. Korektory CFTR ułatwiają formowanie prawidłowej struktury przestrzennej białka CFTR, ale nie wpływają na wydajność pracy kanału chlorkowego, dlatego obecnie zarejestrowane i dopuszczone do sprzedaży leki przyczynowe zawierają w swoim składzie dodatkowo potencjator w postaci iwakaftoru.

Do grupy korektorów CFTR należą lumakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, z czego dwa pierwsze zarejstrowane są i dopuszczone od sprzedaży w preparatach dostępnych na całym świecie, w tym Unii Europejskiej, a ostatni, eleksakaftor dostępny jest na ten moment w leku zarejestrowanym tylko w USA (oczekuje rejestracji w Unii Europejskiej).

PTI-801 jest opracowanym przez Proteostasis Therapeutics korektorem CFTR.

Wzmacniacze CFTR

Niektóre mutacje CFTR zakłócają mechanizm prawidłowego odczytu kodu genetycznego w procesie tworzenia białek CFTR, w wyniku czego powstaje bardzo mała ilość białka CFTR. Wzmacniacze CFTR zwiększają produkcję  białka CFTR.

PTI-428 jest  opracowanym przez Proteostasis Therapeutics wzmacniaczem CFTR.

 

 

*  – “Classification of CFTR mutation classes”, The Lancet S2213-2600(16)30188-6 (2016),  “Mukowiscydoza choroba wielonarządowa” pod redakcją prof. Doroty Sands (2018). “Genetyczne podłoże mukowiscydozy”; “CFTR genotype and clinical outcomes of adult patients carried as cystic fibrosis disease” Bonadia LC, de Lima Marson FA, Ribeiro JD, Paschoal IA, Pereira MC, Ribeiro AF, Bertuzzo C.

Zostaw odpowiedź

Twoj adres e-mail nie bedzie opublikowany.