Zaostrzenia płucne w pierwotnej dyskinezie rzęsek: częstość, utrata funkcji płuc i aktualne możliwości leczenia

Zaostrzenia płucne są jednym z najważniejszych klinicznych problemów w pierwotnej dyskinezie rzęsek (PCD; ang. primary ciliary dyskinesia). Opublikowany w European Journal of Pediatrics przegląd Dvira Gatta, Inbal Golan-Tripto, Aviva Goldbarta i Guya Hazana porządkuje aktualne dane dotyczące definicji zaostrzeń, ich częstości, wpływu na czynność i strukturę płuc, mikrobiologii, leczenia oraz zapobiegania. Zestawione przez autorów dane wskazują, że zaostrzenia występują często we wszystkich grupach wieku, a u części chorych po epizodzie nie dochodzi do pełnego odzyskania wcześniejszej czynności płuc. Jednocześnie rozwijają się pierwsze elementy bazy dowodowej swoistej dla PCD, w tym wyniki badań BESTCILIA i CLEAN-PCD.

Charakter i zakres publikacji

Publikacja Pulmonary exacerbations in primary ciliary dyskinesia ma charakter przeglądu. Autorami są Dvir Gatt, Inbal Golan-Tripto, Aviv Goldbart i Guy Hazan, związani z The Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev oraz Pediatric Pulmonology Unit, Saban Children’s Hospital, Soroka University Medical Center w Beer Sheva w Izraelu.

Autorzy określili celem pracy syntezę aktualnych danych dotyczących zaostrzeń płucnych w PCD, ze szczególnym uwzględnieniem ich definicji, epidemiologii, patofizjologii, konsekwencji klinicznych i postępowania. Przegląd miał również wskazać nadal niezaspokojone potrzeby kliniczne i badawcze.

Nie jest to pojedyncze badanie z jedną populacją, jedną interwencją i jednym punktem końcowym. Autorzy zestawiają wyniki wielu badań obserwacyjnych, kohortowych, badań nad biomarkerami, dokumentów konsensusowych oraz randomizowanych badań klinicznych. W publikacji nie przedstawiono odrębnej sekcji metodologicznej opisującej formalną strategię wyszukiwania literatury, bazy bibliograficzne, kryteria kwalifikacji publikacji ani schemat selekcji charakterystyczny dla przeglądu systematycznego. Dlatego dane liczbowe przedstawione poniżej należy traktować jako wyniki poszczególnych badań omawianych w przeglądzie, a nie wyniki jednej wspólnej analizy autorów Gatt i wsp.

Jak definiowane są zaostrzenia płucne w PCD?

Jednym z podstawowych problemów badawczych pozostaje brak jednej powszechnie zaakceptowanej definicji zaostrzenia płucnego. Historycznie stosowano między innymi wzrost nasilenia objawów ze strony układu oddechowego prowadzący do zastosowania antybiotyku ogólnoustrojowego. Różnice pomiędzy definicjami utrudniały jednak porównywanie badań i ocenę rzeczywistego obciążenia zaostrzeniami.

Autorzy szerzej omawiają międzynarodowy konsensus Lucas i wsp. z 2019 r., opracowany metodą zmodyfikowanego Delphi przy udziale 30 wielodyscyplinarnych ekspertów i pacjentów. Zgodnie z tym podejściem zaostrzenie na potrzeby badań nad PCD rozpoznaje się przy wystąpieniu co najmniej trzech z siedmiu kryteriów:

• nasilenie kaszlu,
• zmiana objętości lub barwy plwociny,
• nasilenie duszności,
• decyzja o rozpoczęciu lub zmianie antybiotykoterapii,
• złe samopoczucie, zmęczenie, osłabienie lub letarg,
• nowe lub nasilone krwioplucie,
• gorączka powyżej 38°C.

Definicja ta jest szeroko wykorzystywana w badaniach dotyczących PCD, ale według omawianego przeglądu nadal oczekuje na prospektywną walidację. Autorzy wskazują także, że w międzynarodowym konsensusie BEAT-PCD zaostrzenie płucne uznano za jeden z czterech podstawowych punktów końcowych w badaniach interwencyjnych dotyczących PCD, jednak również tam nie uzgodniono jednego progu definicyjnego.

Zaostrzenia są częste w całym przebiegu życia

Jedne z najważniejszych danych epidemiologicznych pochodzą z międzynarodowej prospektywnej kohorty Living with PCD. W analizie obejmującej 660 uczestników, którzy w ciągu dwóch lat przekazali niemal 18 000 kwestionariuszy obserwacyjnych, odnotowano 1026 zaostrzeń. Odpowiadało to częstości około 3,1 zaostrzenia na osoborok, przy stosunkowo niewielkich różnicach pomiędzy grupami wieku.

Większe ryzyko obserwowano między innymi u dorosłych kobiet oraz osób skolonizowanych przez Pseudomonas aeruginosa. Autorzy przeglądu wskazują więc, że podatność na zaostrzenia może pozostawać w związku zarówno z czynnikami biologicznymi, jak i mikrobiologicznymi.

W innym międzynarodowym badaniu prospektywnym oceniono 271 osób z genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem PCD, z których dla 248 dostępne były kompletne dane roczne. Porównano trzy sposoby identyfikowania zaostrzeń: definicję międzynarodowego konsensusu Lucas i wsp., rozpoczęcie lub zmianę antybiotykoterapii ogólnoustrojowej oraz zaostrzenie zgłaszane przez samego pacjenta. Niezależnie od zastosowanego sposobu oceny około 80% uczestników doświadczało co najmniej jednego zaostrzenia w roku. Płeć żeńska oraz okres jesienny wiązały się z większą liczbą epizodów. Przy samoocenie mediana wyniosła 2 zaostrzenia rocznie, przy rozstępie międzykwartylowym 1-5.

Zaostrzenia rozpoczynają się już we wczesnym dzieciństwie

Problem nie jest ograniczony do starszych dzieci i dorosłych. W cytowanym przez autorów badaniu 35 niemowląt, u których PCD rozpoznano w pierwszych trzech miesiącach życia, 66% doświadczyło zaostrzenia leczonego ambulatoryjnie w ciągu pierwszych dwóch lat życia, a połowa miała epizody nawracające. Do ukończenia drugiego roku życia 30% dzieci przebyło ciężkie zaostrzenie wymagające hospitalizacji i dożylnej antybiotykoterapii.

Przegląd przywołuje również dane wskazujące na związek późnego rozpoznania PCD z większą liczbą zaostrzeń. U pacjentów rozpoznanych po ukończeniu 8. roku życia opisywano około dwukrotnie większą roczną częstość zaostrzeń niż u osób, u których chorobę rozpoznano w wieku 3-8 lat.

Patofizjologia zaostrzeń: niewydolny klirens, zakażenie i zapalenie neutrofilowe

PCD prowadzi do upośledzenia klirensu śluzowo-rzęskowego wskutek nieprawidłowej funkcji lub braku ruchomości rzęsek. Utrzymywanie się wydzieliny sprzyja kolonizacji bakteryjnej i nasileniu odpowiedzi zapalnej z dominacją neutrofili. Według autorów podczas zaostrzenia kaskada zapalna nasila się, przyczyniając się do uszkadzania struktur dróg oddechowych i postępu rozstrzeni oskrzeli.

W przywołanym wieloośrodkowym badaniu pediatrycznym stężenia markerów zapalnych w plwocinie, między innymi elastazy neutrofilowej, interleukiny 1 beta, interleukiny 8 i TNF-alfa, korelowały dodatnio z nieprawidłowościami w tomografii komputerowej i ujemnie z czynnością płuc. Stężenia elastazy neutrofilowej, IL-1 beta i TNF-alfa były także wyższe u chorych z dodatnimi posiewami plwociny w kierunku częstych patogenów bakteryjnych.

Autorzy podkreślają jednocześnie, że dane z mukowiscydozy nie mogą być automatycznie przenoszone na PCD. Chociaż w obu chorobach dochodzi do przewlekłego zapalenia neutrofilowego i uszkodzenia dróg oddechowych, mechanizmy pierwotne są odmienne, a obserwowany przebieg wygaszania stanu zapalnego podczas leczenia także może się różnić.

Zaostrzenie nie zawsze oznacza duży spadek FEV1

Zaostrzenia wiążą się z ostrym pogorszeniem czynności płuc, ale autorzy zwracają uwagę, że spadek natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) nie występuje podczas każdego epizodu i dlatego nie powinien być traktowany jako obowiązkowe kryterium rozpoznania zaostrzenia. W kohorcie obejmującej 297 zaostrzeń leczonych doustnie 37% epizodów nie wiązało się ze spadkiem FEV₁ o co najmniej 10%.

Nie wszyscy pacjenci odzyskują wcześniejszą czynność płuc

W pediatrycznej kohorcie 52 ciężkich zaostrzeń wymagających dożylnej antybiotykoterapii większość poprawy czynności płuc następowała w pierwszym tygodniu leczenia. Przy wypisie 78% pacjentów odzyskało co najmniej 90% wyjściowej wartości FEV₁. Niższy wskaźnik masy ciała w odniesieniu do wieku oraz niższa wartość FEV₁ przed zaostrzeniem wiązały się z gorszą regeneracją funkcjonalną.

W innym badaniu 23 z 30 dzieci, czyli 77%, odzyskało wyjściową czynność płuc w ciągu trzech miesięcy po ciężkim zaostrzeniu leczonym dożylnie.

Szczególnie interesujące są dane dotyczące łagodniejszych epizodów leczonych doustnie. W analizie 297 zaostrzeń u 85 dzieci z PCD średnia FEV₁ zmniejszyła się z 85,1% do 69,5% wartości należnej. Autorzy badania podali bezwzględny spadek o 10,4% oraz względny spadek o 12,9%. Odsetek odzyskania czynności płuc wynosił 73% po trzech miesiącach i 84% po roku. W interpretacji przedstawionej w przeglądzie oznaczało to, że po około jednym na sześć zaostrzeń leczonych ambulatoryjnie pozostawał trwały, nieodzyskany ubytek czynności płuc.

Młodszy wiek i wcześniejszy brak pełnej odpowiedzi po poprzednim zaostrzeniu wiązały się z większym ryzykiem niepełnego odzyskania czynności płuc.

LCI jako potencjalny marker ryzyka

Autorzy omawiają także wskaźnik klirensu płucnego (LCI; ang. lung clearance index), uzyskiwany w badaniu wypłukiwania wielooddechowego. W wieloośrodkowej kohorcie 90 osób z PCD wzrost LCI o jedną jednostkę wiązał się ze wzrostem ryzyka przyszłego zaostrzenia o 13%: HR 1,13; 95% CI 1,04-1,23. Przejście od prawidłowej do nieprawidłowej wartości LCI wiązało się z większym o 87% ryzykiem przyszłego zaostrzenia: HR 1,87; 95% CI 1,08-3,23.

LCI zwiększał się również podczas zaostrzeń i mógł zmniejszać się wraz z leczeniem. Autorzy oceniają go jako obiecujący potencjalny biomarker predykcyjny i punkt końcowy badań, ale zaznaczają, że jego długoterminowa przydatność w monitorowaniu PCD pozostaje niejasna, a dostępność badania poza ośrodkami specjalistycznymi jest nadal ograniczona.

Większa liczba zaostrzeń wiąże się z cięższym obrazem choroby

U osób z co najmniej dwoma zaostrzeniami rocznie, w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą epizodów, stwierdzano niższą FEV₁, zajęcie większej liczby płatów w tomografii komputerowej, większe nasilenie rozstrzeni oskrzeli oraz częstszą przewlekłą kolonizację Pseudomonas aeruginosa – odpowiednio 33,3% i 13,6%.

Według przytoczonych analiz wieloczynnikowych zarówno częstość zaostrzeń, jak i kolonizacja P. aeruginosa pozostawały niezależnie związane ze wskaźnikami strukturalnego i czynnościowego zaawansowania choroby.

Leczenie ostrego zaostrzenia w PCD

Autorzy podkreślają, że baza dowodowa swoista dla PCD pozostaje ograniczona, dlatego część praktyki postępowania podczas zaostrzeń została historycznie ekstrapolowana z mukowiscydozy i rozstrzeni oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą. Ogólne podejście obejmuje antybiotykoterapię, intensyfikację oczyszczania dróg oddechowych oraz leczenie wspomagające, dostosowane do ciężkości epizodu.

Antybiotykoterapia powinna uwzględniać mikrobiologię

Dobór antybiotyku powinien, według autorów, w miarę możliwości opierać się na najnowszych wynikach badań mikrobiologicznych plwociny, a podczas zaostrzenia należy – jeśli jest to wykonalne – uzyskać materiał z dolnych dróg oddechowych. Do częstych patogenów izolowanych podczas zaostrzeń należą między innymi Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus.

W łagodnych i umiarkowanych zaostrzeniach u pacjentów bez P. aeruginosa autorzy wskazują na stosowanie doustnego leczenia empirycznego ukierunkowanego na dominujące dla wieku patogeny, wymieniając amoksycylinę z kwasem klawulanowym lub odpowiednie cefalosporyny. Zwykle zaleca się terapię trwającą co najmniej 14 dni, a liczne zalecenia eksperckie wskazują na 2-3 tygodnie leczenia. Jednocześnie przegląd wyraźnie zaznacza, że brakuje wysokiej jakości danych określających optymalny czas antybiotykoterapii w PCD.

Antybiotykoterapia dożylna jest stosowana między innymi przy braku odpowiedzi na leczenie doustne, znaczącym pogorszeniu czynnościowym oraz ciężkości klinicznej wymagającej hospitalizacji. Dane dotyczące ciężkich zaostrzeń wskazują, że największa część poprawy czynności płuc może następować podczas pierwszego tygodnia leczenia dożylnego, z dalszą poprawą w drugim tygodniu.

Pseudomonas aeruginosa pozostaje szczególnie istotnym patogenem

Bezpośrednie dowody dotyczące przewlekłego stosowania antybiotyków wziewnych w PCD są ograniczone, mimo ich wykorzystywania w przewlekłych zakażeniach. Ekspercki konsensus rekomenduje natomiast eradykację nowo nabytego P. aeruginosa według podejścia stosowanego w rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą. Autorzy wskazują również na obiecujące wyniki retrospektywnych badań dotyczących eradykacji w PCD.

Intensyfikacja oczyszczania dróg oddechowych

Intensyfikacja technik oczyszczania dróg oddechowych (ACT; ang. airway clearance therapy) jest przedstawiana jako jeden z podstawowych elementów postępowania podczas zaostrzenia. Autorzy wymieniają między innymi oscylacyjny dodatni ciśnieniowy wydech (OPEP), aktywny cykl technik oddechowych, drenaż autogeniczny oraz drenaż ułożeniowy.

W jednym randomizowanym badaniu krzyżowym 30 pacjentów w wieku 6-20 lat porównano OPEP z konwencjonalną fizjoterapią klatki piersiowej. Każda metoda była stosowana przez trzy miesiące, a okresy interwencji oddzielono 15-dniowym okresem wypłukiwania. Nie stwierdzono istotnej różnicy między metodami w zakresie parametrów czynności płuc, częstości zaostrzeń ani czasu do pierwszego zaostrzenia. W obu grupach obserwowano natomiast poprawę czynności płuc względem wartości początkowych, a komfort stosowania był istotnie większy w grupie OPEP.

Hipertoniczny roztwór soli i rhDNase

W pierwszym randomizowanym badaniu hipertonicznego roztworu soli swoistym dla PCD uczestniczyło 24 dorosłych leczonych przez 12 tygodni. Nie wykazano poprawy FEV₁ ani ogólnej jakości życia. Istotność osiągnął jeden drugorzędowy parametr – domena Health Perception kwestionariusza QoL-B – a łagodne zdarzenia niepożądane występowały częściej. Autorzy przeglądu stwierdzają, że nadal brakuje mocnych danych potwierdzających długoterminową korzyść kliniczną z wziewnego hipertonicznego roztworu soli w PCD, mimo jego szerokiego stosowania w praktyce.

Niepewna pozostaje również rola rekombinowanej ludzkiej DNazy (rhDNase). Autorzy opisują małe badanie obserwacyjne u dorosłych z PCD, w którym po sześciu miesiącach stosowania rhDNase odnotowano zmniejszenie częstości zaostrzeń bez istotnej zmiany czynności płuc. Dane te określono jednak jako ograniczone i niejednoznaczne.

Kortykosteroidy ogólnoustrojowe

Według przeglądu kortykosteroidy ogólnoustrojowe nie są rutynowo zalecane podczas zaostrzeń PCD. Autorzy wskazują na brak swoistych dla PCD danych dotyczących skuteczności, brak spójnych dowodów na korzyść w odzyskiwaniu czynności płuc w badaniach dotyczących mukowiscydozy oraz profil działań niepożądanych istotny w chorobie, w której zaostrzenia mogą nawracać przez całe życie.

BESTCILIA: azytromycyna zmniejszyła częstość zaostrzeń

Jednym z najważniejszych omawianych badań jest BESTCILIA (Better Experimental Screening and Treatment for Primary Ciliary Dyskinesia) – wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie fazy III z kontrolą placebo.

W sześciu europejskich ośrodkach zrandomizowano 90 pacjentów w wieku 7-50 lat z potwierdzoną PCD do azytromycyny albo placebo przez sześć miesięcy. W grupie azytromycyny stwierdzono 55% redukcję częstości zaostrzeń. Prawdopodobieństwo pozostania bez zaostrzenia po sześciu miesiącach było również istotnie większe w grupie aktywnego leczenia.

Leczenie było ogólnie dobrze tolerowane, jednak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej podczas stosowania azytromycyny. Autorzy zwracają uwagę na mniejszą niż planowana liczebność próby oraz brak długoterminowych danych dotyczących oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.

W części dotyczącej zapobiegania zaostrzeniom autorzy przeglądu wskazują, że podtrzymujące leczenie makrolidem powinno być rozważane u pacjentów z co najmniej trzema zaostrzeniami rocznie. Jednocześnie podkreślają potrzebę monitorowania oporności na makrolidy wśród bakterii komensalnych i patogennych, w tym wykonywania posiewów w kierunku prątków niegruźliczych.

CLEAN-PCD: próba poprawy nawodnienia powierzchni dróg oddechowych

Badanie CLEAN-PCD oceniało idrevloride, inhibitor nabłonkowego kanału sodowego ENaC, w połączeniu z hipertonicznym roztworem soli. Było to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy II o układzie krzyżowym, obejmujące 123 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat.

Leczenie skojarzone przyniosło niewielką, ale statystycznie istotną poprawę FEV₁ w porównaniu z samym hipertonicznym roztworem soli. Kierunek poprawy był spójny dla parametrów czynności płuc, natomiast nie stwierdzono istotnej poprawy jakości życia.

Okres leczenia wynosił jedynie 28 dni, co ograniczało możliwość oceny wpływu interwencji na zaostrzenia płucne. Autorzy traktują wyniki przede wszystkim jako potwierdzenie zasadności dalszych badań nad poprawą nawodnienia dróg oddechowych w PCD i wskazują na potrzebę dłuższych badań wykorzystujących zaostrzenia jako punkty końcowe.

REPEAT – wyniki nie były jeszcze opublikowane

Autorzy wspominają także australijskie wieloośrodkowe badanie REPEAT (Reducing Exacerbations in Primary Ciliary Dyskinesia with Azithromycin and/or Erdosteine Treatment; ACTRN12619000564156), zaplanowane jako 12-miesięczne randomizowane badanie kontrolowane placebo u pacjentów, którzy przebyli co najmniej dwa zaostrzenia w poprzednich 18 miesiącach. W momencie przygotowywania omawianego przeglądu wyniki REPEAT nie były jeszcze opublikowane.

Potencjalne nowe biomarkery i kierunki leczenia

Poza LCI autorzy wymieniają analizę lotnych związków organicznych (VOCs; ang. volatile organic compounds) w wydychanym powietrzu jako rozwijającą się, nieinwazyjną metodę potencjalnie przydatną do wykrywania zakażeń układu oddechowego i monitorowania zaostrzeń. Badania oparte na spektrometrii mas wskazały związki mogące mieć takie zastosowanie, lecz ich walidacja kliniczna pozostaje na wczesnym etapie.

W części dotyczącej przyszłych terapii autorzy opisują między innymi strategie ukierunkowane na zapalenie neutrofilowe, w tym inhibitory peptydazy dipeptydylowej 1 (DPP1) i inhibitory elastazy neutrofilowej. Zaznaczają jednak, że korzyści kliniczne wykazano dotychczas w rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą i nie należy automatycznie zakładać takiej samej skuteczności w PCD.

Wśród rozwijanych strategii wymieniono ponadto wziewne antybiotyki stosowane w celu długotrwałej supresji bakterii, przeciwciała i szczepionki skierowane przeciwko P. aeruginosa, wziewną immunoglobulinę G, nowe podejścia mukolityczne oraz terapie genetyczne. Autorzy zwracają uwagę, że heterogenność genetyczna PCD – obejmująca ponad 60 genów i ponad 1200 wariantów – prawdopodobnie będzie wymagała wielu różnych strategii terapeutycznych.

W praktyce klinicznej

W podsumowaniu autorzy uznają zaostrzenia płucne za centralny i klinicznie istotny element przebiegu PCD we wszystkich grupach wieku, związany z postępującą chorobą płuc, strukturalnym uszkodzeniem dróg oddechowych oraz pogorszeniem jakości życia.

Jako najważniejsze elementy postępowania z perspektywy klinicysty wskazują wczesne rozpoznawanie i szybkie leczenie zaostrzeń, dobór antybiotyku na podstawie danych mikrobiologicznych, intensyfikację technik oczyszczania dróg oddechowych oraz ponowną ocenę spirometryczną po zaostrzeniu w celu identyfikacji pacjentów, którzy nie odzyskali wcześniejszej czynności płuc.

Autorzy podkreślają również znaczenie czujności wobec pojawienia się Pseudomonas aeruginosa oraz rozważania terapii podtrzymujących u pacjentów wysokiego ryzyka. Jednocześnie obecna baza dowodowa pozostaje niepełna, a istotna część postępowania nadal opiera się na konsensusie eksperckim lub danych przenoszonych z innych przewlekłych chorób dróg oddechowych.