PTEN to ludzkie białko kodowane przez gen supresorowy PTEN zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 10 (locus 10q23.31). Gen PTEN należy do genów supresorowych, co oznacza, że jego białkowy produkt jest zaangażowany w regulację cyklu komórkowego. Ekspresja PTEN zachodzi w niemal wszystkich komórkach człowieka. Mutacje w genie PTEN prowadzące do powstania nieprawidłowej cząsteczki białka stwierdzono w zespole Cowden, zespole Bannayana-Rileya-Ruvalcaby i zespole Proteusza. Nieprawidłowo funkcjonujące białko PTEN nie zapobiega podziałom komórek, co prowadzi do ich niekontrolowanej proliferacji i wzrostu guzów nowotworowych, szczególnie w sutku, tarczycy i macicy. Prawidłowo działający PTEN chroni komórki przed niekontrolowanym wzrostem komórek i zachorowaniem na raka.
Okazuje się, że PTEN pełni ważną rolę w przebiegu mukowiscydozy.
Ćwierć wieku temu naukowcy odkryli, że mukowiscydoza jest spowodowana mutacjami w genie CFTR, którego białkowy produkt transportuje jony chloru do i z komórki. Bez transportu jonów chlorkowych śluz w płucach staje się grubszy i bardziej zagęszczony i zatrzymuje w płucach bakterie – zwłaszcza pałeczki Pseudomonas. Uwięzione bakterie zaostrzają reakcję zapalną organizmu, prowadząc do uporczywych, wyniszczających infekcji. Ale najnowsze badania sugerują, że mutacje CFTR wpływają też w inny sposób na przebieg zakażeń.
Wyniki badań grupy naukowców z Columbia University Medical Center (CUMC) opublikowano w czasopiśmie medycznym Immunity.
“Ostatnie odkrycia sugerują, że komórki z mutacjami CFTR wykazują słabszą odpowiedź na bakterie, co zmniejsza ich zdolność do usuwania zakażeń i zwiększa stan zapalny” – powiedział główny autor publikacji, Sebastián A. Riquelme, doktor habilitowany w CUMC. “Było to interesujące, ponieważ wskazywało na zderegulowany mechanizm odpornościowy, który przyczynia się do zniszczenia dróg oddechowych”.
“Nie mieliśmy pojęcia, że PTEN był zaangażowany w mukowiscydozę” – powiedział Alice Prince, profesor pediatrii (w dziedzinie farmakologii). “Badaliśmy myszy, które nie miały prawidłowej postaci PTEN i zauważyliśmy, że miały ciężką odpowiedź zapalną na bakterie Pseudomonas i zmniejszony klirens, wyglądało to bardzo podobnie do tego, co widzimy u pacjentów z mukowiscydozą.”
Zespół CUMC odkrył, że kiedy PTEN znajduje się na powierzchni płuc i komórek odpornościowych, pomaga walczyć z bakteriami Pseudomonas i utrzymuje reakcję zapalną w ryzach. Ale PTEN może to zrobić tylko wtedy, gdy jest przyłączony do CFTR.
W większości przypadków mukowiscydozy bardzo mało białka CFTR trafia na powierzchnię komórki. W rezultacie nie powstaje wspomniany duet PTEN-CFTR.
Tak się składa, że najnowsza generacja leków stosowanych na świecie w leczeniu mukowiscydozy (w przypadku niektórych mutacji CFTR) wypycha zmutowany CFTR na powierzchnię komórki, w celu poprawy funkcji kanału chlorkowego i zmniejszenia nagromadzenia śluzu. Nowe odkrycia sugerują, że korzystne może być również wyprowadzenie niefunkcjonalnego CFTR na powierzchnię, ponieważ nawet niefunkcjonalny CFTR może współdziałać z PTEN.
Innym pomysłem jest znalezienie leków, które poprawiają działanie przeciwzapalne PTEN u chorych na mukowiscydozę. Istnieje kilka promotorów PTEN badanych pod kątem leczenie raka, które mogą okazać się przydatne w terapii mukowiscydozy.
Ciemniejsza strona braku PTEN w mukowiscydozie
Naukowcy donoszą, że istnieje możliwość, że PTEN może mieć coś wspólnego ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia guzów żołądkowo-jelitowych u pacjentów z mukowiscydozą . “Dzięki lepszej opiece klinicznej ci pacjenci żyją znacznie dłużej i obserwujemy u nich wzrost zachorowań na raka żołądka” – powiedział dr Prince. “Niektóre badania sugerują, że CFTR może być supresorem nowotworów, a nasza praca oferuje alternatywną hipotezę, w której mutacje CFTR i brak PTEN mogą prowadzić do rozwoju nowotworów u pacjentów z mukowiscydozą”.
Źródło: “Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator attaches tumor suppressor PTEN to the membrane and promotes anti Pseudomonas aeruginosa immunity. (ang.) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.11.010
Fot. Crystal Structure of the PTEN Tumor Suppressor – AS Rose and PW Hildebrand. NGL Viewer: a web application for molecular visualization. Nucl Acids Res (1 July 2015) 43 (W1): W576-W579 first published online April 29, 2015.
