Eksperymentalny preparat donosowy zapewnił kilkumiesięczną ochronę przed wirusami, bakteriami i alergenami

W świecie medycyny koncepcja uniwersalnej szczepionki, zdolnej do ochrony przed dowolnym patogenem, od dekad pozostaje jednym z najbardziej ambitnych celów badań immunologicznych. Zespół badaczy ze Stanford Medicine oraz współpracujących ośrodków przedstawił jednak wyniki, które znacząco przybliżają realizację tej idei. W badaniu przeprowadzonym na modelu myszy opracowano formułę szczepionki donosowej zapewniającej szeroką, kilkumiesięczną ochronę w obrębie płuc przed różnorodnymi wirusami, bakteriami, a nawet alergenami.

W pracy opublikowanej 19 lutego w Science wykazano, że zaszczepione myszy były chronione przed zakażeniem SARS-CoV-2 i innymi koronawirusami, Staphylococcus aureus oraz Acinetobacter baumannii – patogenami często odpowiedzialnymi za zakażenia szpitalne – a także przed alergenem roztoczy kurzu domowego. Jak podkreśla dr Bali Pulendran, Violetta L. Horton Professor II i profesor mikrobiologii oraz immunologii, zakres ochrony uzyskany w modelach przedklinicznych był wyjątkowo szeroki. Pierwszym autorem publikacji jest dr Haibo Zhang, badacz podoktorski w zespole Pulendrana.

W przypadku potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi taka szczepionka mogłaby zastąpić coroczne dawki przypominające przeciw sezonowym zakażeniom układu oddechowego oraz stanowić szybkie narzędzie odpowiedzi na nowe pandemie.

Koncepcja wykraczająca poza klasyczną paradygmatę wakcynologii

Od czasu wprowadzenia szczepień przez Edwarda Jennera pod koniec XVIII wieku wszystkie klasyczne szczepionki opierały się na zasadzie swoistości antygenowej. Preparat zawiera antygen lub jego fragment – na przykład białko kolca SARS-CoV-2 – co umożliwia układowi odpornościowemu rozpoznanie i szybką odpowiedź na rzeczywisty patogen. Ten paradygmat dominuje w wakcynologii od ponad 200 lat.

Jednak szczepionki swoiste antygenowo mają zasadnicze ograniczenie: skuteczność maleje w przypadku mutacji patogenu lub pojawienia się nowych drobnoustrojów. Coroczne aktualizacje szczepionek przeciw grypie czy dawki przypominające przeciw COVID-19 są bezpośrednią konsekwencją tej zmienności antygenowej.

Dotychczasowe próby opracowania tzw. szczepionki uniwersalnej koncentrowały się na indukowaniu odporności wobec całych rodzin wirusów, na przykład wszystkich koronawirusów lub wirusów grypy, poprzez wykorzystanie konserwatywnych ewolucyjnie struktur wirusowych. Wizja preparatu zapewniającego ochronę przed szerokim spektrum niepowiązanych patogenów była dotąd uznawana za koncepcję wysoce spekulatywną.

Integracja odporności wrodzonej i nabytej

Nowa szczepionka nie imituje struktury żadnego konkretnego patogenu. Zamiast tego naśladuje sygnały komunikacyjne pomiędzy komórkami układu odpornościowego, które pojawiają się podczas naturalnego zakażenia. Strategia ta integruje dwa zasadnicze ramiona odporności – wrodzoną i nabytą – tworząc dodatnie sprzężenie zwrotne podtrzymujące szeroką odpowiedź immunologiczną.

Współczesne szczepionki przede wszystkim aktywują odporność nabytą, prowadząc do wytworzenia swoistych przeciwciał i limfocytów T o długotrwałej pamięci immunologicznej. Odporność wrodzona, obejmująca m.in. komórki dendrytyczne, neutrofile i makrofagi, jest uruchamiana w ciągu minut od zakażenia, lecz jej aktywność zazwyczaj wygasa po kilku dniach.

Zespół Pulendrana zwrócił uwagę na potencjał szerokiego, nieswoistego działania odporności wrodzonej. Wcześniejsze obserwacje epidemiologiczne dotyczące szczepionki BCG sugerowały, że może ona zmniejszać śmiertelność niemowląt z powodu innych zakażeń, co wskazywało na możliwy efekt ochrony krzyżowej. Mechanizm tego zjawiska pozostawał jednak niejasny.

W 2023 roku badacze wykazali w modelu myszy, że szczepionka przeciw gruźlicy indukuje przedłużoną odpowiedź wrodzoną utrzymującą się przez kilka miesięcy. Kluczową rolę odgrywały limfocyty T rekrutowane do płuc, które poprzez wydzielanie cytokin podtrzymywały aktywację komórek odporności wrodzonej. Cytokiny te aktywowały receptory rozpoznające wzorce molekularne patogenów, w tym receptory toll-podobne (TLR).

Nowa konstrukcja szczepionki została zaprojektowana w oparciu o ten mechanizm.

Mechanizm działania nowej szczepionki

Preparat oznaczony roboczo jako GLA-3M-052-LS+OVA zawiera bodźce aktywujące receptory toll-podobne w komórkach odporności wrodzonej płuc oraz nieszkodliwy antygen – owalbuminę (OVA), białko jaja kurzego – którego rolą jest rekrutacja limfocytów T do tkanki płucnej i podtrzymanie odpowiedzi immunologicznej.

Szczepionkę podawano donosowo w postaci kropli. W schemacie trzech dawek, podawanych w odstępach tygodniowych, uzyskano ochronę przed SARS-CoV-2 i innymi koronawirusami przez co najmniej trzy miesiące. U niezaszczepionych myszy obserwowano znaczny spadek masy ciała, wysokie miano wirusa w płucach oraz zgony. Myszy zaszczepione wykazywały minimalną utratę masy ciała, przeżywalność 100% oraz niemal całkowite oczyszczenie tkanki płucnej z wirusa.

Ochrona miała charakter „podwójnego uderzenia”. Utrzymująca się aktywność odporności wrodzonej redukowała miano wirusa w płucach nawet 700-krotnie. Jednocześnie lokalny układ odpornościowy płuc był w stanie uruchomić swoistą odpowiedź nabytą – z udziałem limfocytów T i przeciwciał – w ciągu trzech dni, podczas gdy u myszy niezaszczepionych proces ten trwał około dwóch tygodni.

Analogiczną ochronę, utrzymującą się około trzech miesięcy, wykazano wobec zakażeń bakteryjnych wywołanych przez Staphylococcus aureus i Acinetobacter baumannii. Co więcej, po ekspozycji na alergen roztoczy kurzu domowego u myszy niezaszczepionych obserwowano silną odpowiedź typu Th2 oraz akumulację śluzu w drogach oddechowych, natomiast u zwierząt zaszczepionych odpowiedź Th2 była wyraźnie stłumiona, a drogi oddechowe pozostawały drożne.

Perspektywy kliniczne

Kolejnym etapem ma być badanie kliniczne fazy I oceniające bezpieczeństwo preparatu u ludzi. W przypadku pozytywnych wyników planowane są większe badania z oceną skuteczności. Autorzy sugerują, że u ludzi wystarczające mogą być dwie dawki donosowe.

W optymistycznym scenariuszu, przy odpowiednim finansowaniu, uniwersalna szczepionka przeciw zakażeniom dróg oddechowych mogłaby być dostępna w ciągu pięciu do siedmiu lat. Potencjalnie stanowiłaby narzędzie ograniczające skutki nowych pandemii oraz upraszczające profilaktykę sezonową, obejmującą SARS-CoV-2, wirusy grypy, RSV, rhinowirusy, bakteryjne zapalenia płuc oraz alergeny wczesnowiosenne.

W badaniach uczestniczyli również naukowcy z Emory University School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Utah State University oraz University of Arizona. Projekt finansowany był m.in. przez National Institutes of Health (grant AI167966).

Źródło: Science, One vaccine may provide broad protection against many respiratory infections and allergens
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.aea1260