Wanzakaftor, tezakaftor i deutywakaftor u dzieci w wieku 2-5 lat z mukowiscydozą – wyniki badania TIMBERLINE

W badaniu TIMBERLINE Trial VX21-121-105 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru u dzieci z mukowiscydozą w wieku 2-5 lat. W części B badania 67 dzieci otrzymało co najmniej jedną dawkę leczenia i wszystkie ukończyły badanie. Według wyników przedstawionych w abstrakcie po 24 tygodniach odnotowano zmniejszenie średniego stężenia chlorków w pocie względem wartości wyjściowej określonej podczas leczenia eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem.

W artykule:

• Cel badania TIMBERLINE
• Projekt badania i badana populacja
• Wyniki dotyczące bezpieczeństwa
• Zmiany stężenia chlorków w pocie
• Wnioski autorów
• Ograniczenia interpretacji

Cel badania TIMBERLINE

Celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru u dzieci z mukowiscydozą w wieku 2-5 lat. Autorzy podali w abstrakcie, że wcześniej wykazano skuteczność i bezpieczeństwo tego skojarzenia u osób z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat oraz większy stopień przywrócenia funkcji białka CFTR w porównaniu z leczeniem eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem.

Projekt badania i badana populacja

Badanie III fazy miało charakter jednoramienny i otwarty oraz składało się z dwóch części. W części A, prowadzonej w 11 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, w ciągu 22 dni oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru. Celem tej części było potwierdzenie dawkowania stosowanego następnie w części B.

Część B przeprowadzono w 30 ośrodkach w dziewięciu krajach. W trakcie 24-tygodniowego leczenia oceniano bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę, farmakodynamikę i skuteczność badanego skojarzenia.

Do badania włączano dzieci z mukowiscydozą w wieku 2-5 lat z genotypem odpowiadającym na leczenie eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem. Przed rozpoczęciem 24-tygodniowego okresu leczenia w części B wszystkie dzieci albo otrzymywały stabilny schemat eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru przez co najmniej 28 dni przed badaniem przesiewowym, albo przeszły czterotygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem tego skojarzenia.

Dawkowanie w części B

Dzieci o masie ciała poniżej 12 kg otrzymywały doustnie raz na dobę 8 mg wanzakaftoru, 32 mg tezakaftoru i 100 mg deutywakaftoru. U dzieci o masie ciała co najmniej 12 kg stosowano raz na dobę 12 mg wanzakaftoru, 48 mg tezakaftoru i 150 mg deutywakaftoru.

Pierwszorzędowym punktem końcowym były bezpieczeństwo i tolerancja leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezwzględną zmianę stężenia chlorków w pocie oraz odsetek dzieci, u których stężenie to było niższe niż 60 mmol/L i niższe niż 30 mmol/L.

Badanie zarejestrowano w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT05422222. W abstrakcie podano, że ocena kohorty dzieci w wieku 2-5 lat została zakończona.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

W części B 67 dzieci otrzymało co najmniej jedną dawkę wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru. Wszystkie ukończyły badanie. Średni czas ekspozycji na leczenie wynosił 24,0 tygodnia (SD 0,5).

Zdarzenia niepożądane odnotowano u 64 z 67 dzieci (96%). U 35 dzieci (52%) miały one nasilenie łagodne, a u 26 (39%) – umiarkowane. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 2 z 67 dzieci (3%). Według abstraktu żadnego z tych zdarzeń nie uznano za związane z leczeniem wanzakaftorem, tezakaftorem i deutywakaftorem. Żadne dziecko nie przerwało udziału w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych.

Zmiany stężenia chlorków w pocie

W porównaniu z wartością wyjściową podczas leczenia eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem średnie stężenie chlorków w pocie zmniejszyło się o 9,6 mmol/L (95% CI od -12,1 do -7,0 mmol/L). W 24. tygodniu średnie stężenie wynosiło 28,9 mmol/L.

Spośród 66 dzieci, dla których przedstawiono wyniki tego pomiaru, u 61 (92%) stężenie chlorków w pocie było niższe niż 60 mmol/L, czyli poniżej określonego w abstrakcie progu diagnostycznego dla mukowiscydozy. U 43 dzieci (65%) stężenie było niższe niż 30 mmol/L.

Wnioski autorów

Autorzy podają w abstrakcie, że skojarzenie wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru było ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane. Zwracają również uwagę na zmniejszenie stężenia chlorków w pocie oraz na fakt, że u 65% dzieci uzyskano stężenie poniżej 30 mmol/L.

W interpretacji wyników przedstawionej w abstrakcie autorzy uznali, że wyniki badania wskazują na bezpieczeństwo i skuteczność wanzakaftoru, tezakaftoru i deutywakaftoru u dzieci w wieku przedszkolnym z mukowiscydozą.

W abstrakcie podano, że badanie było finansowane przez Vertex Pharmaceuticals.

Ograniczenia interpretacji