Vertex upublicznił wyniki badań klinicznych, trzech różnych kombinacji nowych korektorów CFTR u chorych na mukowiscydozę

Autor
Oddech Życia

Firma biotechnologiczna Vertex Pharmaceuticals upubliczniła we wtorek 18 lipca br. wyniki badań klinicznych, trzech różnych kombinacji modulatorów i korektorów CFTR u chorych na mukowiscydozę. Uzyskano poprawę wydolności płuc w badaniu FEV1, u chorych na mukowiscydozę, nawet o 10 punktów procentowych w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo (w przypadku wszystkich trzech kombinacji korektorów z modulatorem CFTR).

W terapii mukowiscydozy stosowane są obecnie dwa związki chemiczne (składniki aktywne Kalydeco i Orkambi):

Lumakaftor  (VX-809) to wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny, lek stosowany w leczeniu mukowiscydozy, zwiększający obecność zmutowanego białka CFTR (F508del-CFTR) na powierzchni komórki. Lumakaftor poprawia przetwarzanie oraz transport F508del-CFTR, zwiększając ilość tego białka na powierzchni komórki. Klinicznie lumawakaftor powoduje zmniejszenie się ilości chlorków w pocie, jednakże nie powoduje poprawy natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1). Dla osiągnięcia efektu klinicznego niezbędne jest skojarzenie lumakaftoru z iwakaftorem (lek Orkambi).

Iwakaftor (VX-770) to wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy chinolonów, lek stosowany w leczeniu mukowiscydozy, wzmacniający działanie białka CFTR. Iwakaftor zwiększa otwarcie kanału chlorkowego tworzonego przez białko CFTR poprzez fosforylację, niezależnie od adenozyno-5′-trifosforanu (ATP), jednakże dokładny mechanizm jest nieznany. Klinicznie iwakaftor powoduje zmniejszenie się ilości chlorków w pocie, poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1), zmniejszenie ryzyka ponownej kolonizacji pałeczką ropy błękitnej, zwiększoną obecność Prevotella, poprawę klirensu śluzowo-rzęskowego, zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI), normalizację alkalizacji pokarmu w dwunastnicy

 

Vertex bada możliwość zastosowania kolejnych, nowych terapii skojarzonych z użyciem tezakaftoru, VX-440, VX-152 i VX-659.

Tezakaftor (VX-661) jest korektorem opracowanym przez firmę Vertex. Działanie tezakaftoru polega na przywróceniu funkcji genu CFTR poprzez przeniesienie białka CFTR do prawidłowego położenia na powierzchni komórki. Tezacaftor jest przeznaczony do leczenia osób z mukowiscydozą (CF), które mają mutację F508del.

Vertex złożył dokumenty rejestracyjne w Europejskiej Agencji Leków (EMA) w czerwcu 2017 r. Rejestracja będzie dotyczyła terapii skojarzonej  (tezakaftor / ivakaftor) u osób z CF w wieku 12 lat i starszych, które mają dwie kopie mutacji F508del lub osób z mutacją F508del i drugą mutacją resztkowych funkcji CFTR. Według ClinicalTrials.gov , trwają badania fazy 2 i fazy 3 badań klinicznych skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji tezakaftoru skojarzonego z produktem Kalydeco u pacjentów z mutacją F508del.

 

VX-440 jest korektorem trzeciej generacji opracowywanym przez Vertex. Po połączeniu z innym korektorem CFTR (tezafaktorem, VX-661) , VX-440 może zwiększać ilość białka CFTR na powierzchni komórki.

W październiku 2015 r . ogłoszono wstępne wyniki badania potrójnej kombinacji VX-440 / tezakaftor / iwakaftor. Badania obejmowały dwa zestawy komórek nabłonkowych oskrzeli ludzkiej (HBE), jeden zestaw z dwiema kopiami mutacji F508del (homozygotyczna mutacja), a drugi zestaw z jedną kopią mutacji F508del i inną mutacją resztkową funkcji CFTR (heterozygotyczność).

W porównaniu do kombinacji lumakaftor / iwakaftor, VX-440, zastosowanie potrójnej kombinacji VX-440, tezakaftoru (VX-661) i iwakaftoru spowodowało większy transport chlorków. To samo zaobserwowano w przypadku drugiego korektora następnej generacji, VX-152, co sugerowało, że kombinacja potrójna może poprawić funkcję CFTR w komórkach nabłonkowych oskrzeli u ludzi  chorych na mukowiscydozę i z podwójną mutacją F508del i mutacją F508del/mutacja resztkowych funkcji CFTR.

W badaniu klinicznym fazy II wysoka dawka kombinacji VX-440 u chorych z mukowiscydozą zwiększyła wydolność płuc (FEV1) o 12 punktów procentowych po czterech tygodniach leczenia. Pacjenci leczeni placebo w badaniu wykazali poprawę o 1,4 punktu procentowego FEV1. Tak więc skorygowany zysk dla pacjentów z lekiem wyniósł 10,6 punktu procentowego, co jest wysoce statystycznie znaczące.

 

VX-659 jest korektorem trzeciej generacji opracowanym przez Vertex. Przedkliniczne wyniki potrójnej kombinacji VX-659 z tezakoftorem (VX-661) i iwakaftorem (Kalydeco) wykazały większą skuteczność i skuteczność w przywracaniu funkcji transbłonowych CFTR.  Mechanizm działania podobnie jak u tezakaftoru, polega na przeniesieniu wadliwego białka CFTR do właściwego miejsca na powierzchni komórki.

W październiku 2016 roku ogłoszono pierwsze przedkliniczne wyniki badań potrójnej kombinacji: VX-659 / tezakaftor / iwakaftor. Badania przeprowadzono na ludzkich komórkach nabłonkowych oskrzeli (HBE) z różnymi mutacjami CFTR (w tym z podwójną mutacją F508del oraz na komórkach z jedną kopią mutacji F508del oraz inną mutacją wpływającą na resztkowe funkcje CFTR). Badania wykazały, że w porównaniu z innymi korektorami następnej generacji (VX-152 i VX-440) taka potrójna kombinacja charakteryzowała się wyższą skutecznością poprawy transportu chlorków.

W badaniach klinicznych fazy I potrójnej kombinacji: VX-659 / tezakaftor / iwakaftor, zaobserwowano wzrost wydolności płuc o 9,6% (FEV1), ale potrzebne są badania II fazy do potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności takiej terapii u chorych z mukowiscydozą.

 

VX-152 jest korektorem trzeciej generacji opracowanym przez firmę Vertex Phamaceuticals. Mechanizm działania podobnie jak u tezafaktoru i VX-659, polega na przeniesieniu wadliwego białka CFTR do właściwego miejsca na powierzchni komórki.

Badania przedkliniczne przeprowadzono na ludzkich komórkach nabłonkowych oskrzeli (HBE) z różnymi mutacjami CFTR (w tym z podwójną mutacją F508del oraz na komórkach z jedną kopią mutacji F508del oraz inną mutacją wpływającą na resztkowe funkcje CFTR). Badania wykazały, że taka potrójna kombinacja charakteryzowała się wyższą skutecznością poprawy transportu chlorków oraz zwiększonym klirensem śluzowo-rzęskowym.

Badanie kliniczne fazy II kombinacji VX-152 / tezakaftor / ivakaftor rozpoczęły się w listopadzie 2016 roku (badano 60 ochotników, chorych na mukowiscydozę
W badaniu klinicznym fazy II u chorych z mukowiscydozą, wysoka dawka VX-152 / tezakaftor / iwakaftor – poprawiła u chorych na mukowiscydozę FEV1 o 9,7 punktów procentowych po dwóch tygodniach leczenia. U chorych przyjmujących placebo FEV1 obniżyło się o 0,9 punktu procentowego – z korzyścią dla terapii skojarzonej VX-152 / tezakaftor / iwakaftor  wynoszącą 10,6 punktu procentowego.

 

W kwestii bezpieczeństwa, wszystkie trzy korektory (VX-440, VX-152 i VX-659) charakteryzowały się łagodnymi lub umiarkowanymi działaniami niepożądanymi, a tylko u nielicznych pacjentów przerwano badania. Dwóch pacjentów leczonych preparatem z VX-440 miało wysokie stężenie enzymów wątrobowych (u tych pacjentów przerwano badania kliniczne, po odstawieniu VX-440, stężenie enzymów wątrobowych wróciło do normy).

Terapia skojarzona tezakaftor / ivakaftor po zatwierdzeniu przez FDA/Europejską Agencję Leków EMA będzie mogła być stosowana u około 40% chorych na mukowiscydozę na całym świecie (teoretycznie, w przypadku refundowania).

 

Kategorie:
Nauka

Napisz komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.

Udostępnień