Holendrzy od kilku lat wykorzystują “organoidy”, czyli miniaturowe organy wytwarzane w laboratoriach z komórek pacjentów chorych na mukowiscydozę, do badania skuteczności drogich, nowoczesnych leków na mukowiscydozę (CF).
Początkiem roku UE przyznała dotację w wysokości 6,7 mln EUR na europejski projekt HIT-CF. Subwencja jest częścią programu badawczego “Horyzont 2020” i ma na celu współpracę między naukowcami, lekarzami, firmami farmaceutycznymi i organizacjami pacjentów chorych na mukowiscydozę.
Jak będzie wyglądał realizacja programu badawczego w EU, w Polsce?
Dorośli z CF z rzadkimi mutacjami CFTR zgłoszeni do Europejskiego Rejestru Pacjentów Cystic Fibrosis Society (ECFSPR), zostaną poproszeni przez swoich lekarzy i zachęceni przez organizacje pacjentów (zjednoczone w CF Europe) do udziału w badaniach w ramach tego projektu.
Od pacjentów podczas biopsji zostaną pobrane komórki macierzyste, które następnie zostaną “przekształcone” w organoidy w laboratorium Hubrecht Organoid Technology w Holandii i rozprowadzone do laboratoriów badawczych w Holandii (Utrecht), Belgii (Leuven) i Portugalii (Lizbona). W ramach projektu różne firmy farmaceutyczne, między innymi Galapagos i Flatley Discovery Lab będą mogły testować eksperymentalne leki na wyhodowanych organoidach.
W oparciu o wyniki badań na organoidach, wybrani pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniach klinicznych leków (zorganizowanych w jednym z 43 ośrodków CF sieci badań klinicznych ECFS) w celu oceny realnej korzyści ze stosowania tych leków u pacjenta.
Tylko pacjenci z rzadkimi genotypami mogą uczestniczyć w projekcie HIT-CF Europe. Nie możesz wziąć udziału, jeśli masz:
- jedną z następujących mutacji: F508del, G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, A455E, 3849 + 10kbC> T lub
- kombinacje dowolnych dwóch z następujących mutacji: G542X, R553X, W1282X, R1162X, E60X, Q493X, 1717-1G> A, 621 + 1G> T, 3120 + 1G> A, 1898 + 1G-> A, CFTRdele2,3 i 2183AA-> G
Jak wygląda medycyna spersonalizowana w mukowiscydozie
Organoidy można uzyskiwać z różnych narządów, takich jak żołądek, jelito cienkie lub grube. W przypadku pacjentów z mukowiscydozą używa się komórek pobranych z jelita grubego podczas bezbolesnej biopsji odbytu. Organoidy naśladują cechy pełnych narządów, ale nie działają w ten sam sposób. Nie przypominają też dużych organów w ciele pacjenta. Ale przypominają one dojrzały nabłonek tkanki, z której zostały utworzone. Pozwalają zbadać działanie leków i wpływ na wytwarzanie białek CFTR i funkcjonowanie kanałów chlorkowych. Ich niewątpliwą zaletą jest możliwość długiego przechowywania i namnażania kolejnych partii komórek w dogodnym czasie.
Badania przeprowadzone przez laboratorium Jeffreya Beekmana (Wilhelmina Children’s Hospital, Uniwersyteckie Centrum Medyczne Utrecht, Holandia) w 2013 roku, pokazały że stymulacja organoidów jelita grubego forskoliną lub toksynami cholery, wywołuje szybki obrzęk organoidów w sposób całkowicie zależny od funkcjonalności CFTR. Podczas gdy organoidy od osób zdrowych pęcznieją w odpowiedzi na forskolinę w wyniku transportu wody, w organoidach od osób z CF ten proces jest zaburzony. Zastosowanie skutecznych korektorów CFTR (leków) przywraca ten proces pęcznienia. Dalsze badania przeprowadzone przez Dekkersa i innych naukowców w 2016 r. ujawniły, że różnice ilościowe w wywołanym forskoliną obrzęku między organoidami jelitowymi pochodzącymi od osób z mukowiscydozą wiążą się ze znanymi markerami diagnostycznymi i prognostycznymi w mukowiscydozie. Ponadto odpowiedź organoidów na leki CFTR w specyficznych mutacjach CFTR korelowały z opublikowanymi danymi z badań klinicznych tych leków.
Naukowcy z Utrechtu wykazali, że można użyć organoidów osób z rzadkimi lub ultrarzadkimi mutacjami CFTR do badań przedklinicznych leków, które nie są zarejestrowane do leczenia tych konkretnych mutacji, z bardzo zadowalającym wynikiem. U części osób z ultrarzadkimi mutacjami CFTR dochodziło do poprawnej reakcji na lek.
Podobnie jak w Polsce, chorzy z CF w Holandii mają bardzo różne, często rzadkie mutacje genu CFTR. To problem, dlatego że dopuszczone do obrotu i stosowania u chorych leki, są badane na grupie osób z najpopularniejszymi mutacjami. Ciężko jest przeprowadzić badania kliniczne na dużej grupie chorych z ultrarzadkimi mutacjami CFTR – takich pacjentów jest zwykle zbyt mało.
Zastosowanie organoidów może być początkiem nowej ery medycyny spersonalizowanej, w której można sprawdzić skuteczność terapii lekami u pojedynczych pacjentów z mukowiscydozą w warunkach laboratoryjnych.
fot. Meritxell Huch (http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002149 na lic. CC-BY-4.0)
